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¿Cómo entran los productos de desecho celular en la sangre arterial?

¿Cómo entran los productos de desecho celular en la sangre arterial?


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Recientemente supe que la sangre en las arterias renales contiene materiales de desecho, que se filtran a través de nefronas en los riñones.

Mi pregunta es, ¿cómo llegan estos materiales de desecho a la sangre arterial? Creo que la sangre arterial es pura y carece de desechos (ya que todos los desechos de las células y los tejidos deben ingresar a las venas).


La sangre arterial no es "pura". Es simplemente en una parte de un circuito complejo que transporta diversos grados de oxígeno, nutrientes y productos de desecho, etc., a distintas partes del circuito.

... ¿cómo llegan estos materiales de desecho a la sangre arterial?

La respuesta más simple y directa (pero teleológica) a esto es que las toxinas Necesita llegar a la sangre arterial para llegar a los riñones para ser filtrados.. Las arterias llevan sangre a todas las partes del cuerpo, incluidos los órganos desintoxicantes. Las venas se llevan la sangre. Si no hubiera productos de desecho en la sangre arterial, el riñón sería superfluo.

Los desechos se producen en todos los tejidos. La sangre transporta oxígeno y nutrientes al tejido (donde algunos se utiliza) y, a través del lado venoso (en todo el cuerpo), la sangre transporta los productos de desecho (así como el oxígeno y los nutrientes no utilizados) hacia el corazón. La sangre que transporta los productos de desecho se acumula en venas cada vez más grandes hasta que se vierte en el lado derecho del corazón y se bombea a los pulmones, donde un importante producto de desecho (CO2) es parcialmente remoto. Las cosas que necesitan ser removidas por el riñón todavía están allí. La sangre que transporta estos productos tóxicos se vierte en el lado izquierdo del corazón y, por lo tanto, ingresa al suministro de sangre arterial. Luego, el riñón puede eliminar los productos de desecho parcial o completamente cuando los alcanza.


Esta es una publicación larga y explicativa sobre el fluido tisular para el anon que preguntó hace unos días. He añadido un poco sobre el sistema linfático, que está estrechamente relacionado con el líquido tisular. Más cerca del final, miro los puntos de calificación necesarios para una pregunta de examen, que muestra cuánto gofre se puede condensar para alcanzar 8 puntos de calificación. Lo siento, no pude responder de inmediato y ¡ndash esta semana ha estado llena de exámenes y fechas límite!

Antes de leer esto, asegúrese de conocer las funciones básicas de los tres tipos principales de vasos sanguíneos y el tipo de sangre que transportan. Esto se relaciona con los procesos involucrados en el fluido tisular. ¡Espero que encuentres esto útil!

Para mantener los procesos corporales, los materiales deben intercambiarse entre las células y la sangre. Estos incluyen sustancias utilizadas en la respiración celular (oxígeno y glucosa) y las producidas como productos de desecho (dióxido de carbono). El intercambio no puede ocurrir desde las arterias y las venas: sus paredes son demasiado gruesas (tienen que soportar ciertos niveles de presión arterial) e impermeables (lo que significa que las sustancias no pueden moverse). Sin embargo, los capilares tienen paredes permeables.

Paso 1 y ndash Imagine un capilar como un tubo largo y enderezado. El extremo izquierdo es el extremo arterial (el más cercano a una arteria). Aquí, el líquido tisular se forma mediante filtración a presión. Esto significa que el plasma sanguíneo se expulsa realmente a través de las paredes capilares permeables, porque la sangre en el extremo arterial está a alta presión. Esto no es difusión. ¡Lo veo como uno de esos filtros de café donde tienes que presionar hacia abajo desde la parte superior! Las células y proteínas permanecen en el capilar, ya que son demasiado grandes para pasar a través de los espacios en la pared capilar.

Paso 2: el plasma sanguíneo produce un fluido tisular que rodea las células que están cerca del capilar. Los materiales discutidos anteriormente se intercambian a través de las membranas celulares. Diferentes sustancias atraviesan la membrana utilizando diferentes métodos de transporte, por ejemplo:

Sustancias liposolubles por difusión.

iones por difusión facilitada

glucosa por transporte activo.

Paso 3: el extremo derecho del tubo capilar imaginado es el extremo venoso. Aquí la sangre está a menor presión, ya que perdió mucho plasma en el extremo arterial. Aquí, la sangre y el líquido tisular están a presiones similares. Esto permite que el líquido tisular regrese a la sangre capilar por difusión. Esta no es una filtración a presión. Hay dos gradientes para recordar:

Las sustancias solubles (por ejemplo, dióxido de carbono) se difunden por su gradiente de concentración en la sangre.

el agua desciende por su gradiente de potencial hídrico hacia la sangre. La sangre tiene un potencial hídrico bajo porque a) perdió agua en el extremo arterial en el paso 1 yb) mantuvo proteínas solubles.

Paso 4: no todo el líquido tisular vuelve a la sangre, por lo que el resto se difunde fácilmente en los vasos linfáticos a través de sus delgadas paredes permeables, formando linfa.

Vale la pena recordar la diferencia entre:

plasma y líquido ndash en la sangre que contiene muchas sustancias, incluidas vitaminas y glucosa (disueltas) y proteínas y grasas (suspendidas)

fluido tisular y ndash similar al plasma (pero con menos proteínas porque permanecen en los capilares), esto rodea las células

linfa y ndash similar al líquido tisular (pero con más grasas), esto existe dentro de los vasos linfáticos

& hellip es una red de vasos linfáticos junto a las venas. La linfa se mueve mediante válvulas semilunares y la contracción de los músculos corporales. Cuando llega al corazón, la linfa vuelve a la sangre cerca de la vena cava. Además de drenar el exceso de líquido tisular, el sistema linfático absorbe las grasas del intestino delgado y funciona como parte del sistema inmunológico. Los glóbulos blancos se desarrollan en los ganglios linfáticos, lo que explica por qué se inflaman cuando el cuerpo tiene que combatir las infecciones.

En el examen BIOL2 de junio de 2012, la pregunta 8c era un marcador 6 en el líquido tisular: & ldquoDescribe cómo se forma el líquido tisular y cómo se devuelve al sistema circulatorio. & Rdquo

(Al igual que con la mayoría de estas preguntas de respuesta larga, hay más de 6 puntos posibles y hay 8. Puede parecer un consejo obvio, pero de método de examen, pero si tienes tiempo, escribe todas las cosas relevantes que puedas pensar. de don & rsquot, solo escribe 6 puntos y sigue adelante, porque los examinadores son exigentes con el deseo de palabras específicas. Es más seguro escribir todo lo que puedas, siempre y cuando tengas suficiente tiempo. Personalmente, siempre voy al final del trabajo y respondo este tipo de de preguntas en primer lugar, porque son simplemente recordatorios de hechos. No están probando su aplicación o presentando gráficos blandos y ndash, solo tiene que regurgitar lo que sabe, lo que creo que es más fácil).

Al observar el esquema de calificación, la respuesta ideal más corta posible que contenga los 8 puntos de calificación para esta pregunta sería:

La presión arterial alta expulsa el plasma sanguíneo líquido del extremo arterial del capilar. Debido a las proteínas grandes que quedan en el capilar, el extremo venoso tiene un potencial hídrico menor, por lo que el agua ingresa al capilar por ósmosis. El exceso de líquido tisular forma linfa.

Realmente recomiendo escribir algunas respuestas perfectas del examen utilizando los esquemas de calificación, porque aprendes exactamente lo que quiere el examinador, al menos en estas preguntas de recordación fáctica. ¡Buena suerte!


55 Preguntas y respuestas sobre el sistema circulatorio humano

Los poríferos, cnidarios, platelmintos y nematodos (los nematodos tienen líquido pseudocelómico pero no vasos) son animales avasculares. Los equinodermos tampoco tienen un verdadero sistema circulatorio.

3. ¿Cuál es el medio alternativo de transporte de sustancias en animales sin sistema circulatorio? ¿Por qué es importante la sangre para los animales más grandes?

En los animales que no contienen un sistema circulatorio, el transporte de sustancias se produce por difusión de célula a célula.

La sangre es un medio fundamental de transporte de sustancias para los animales de mayor tamaño ya que, en estos animales, los tejidos están distantes entre sí y del entorno, lo que imposibilita la difusión.

Sistemas circulatorios abiertos y cerrados

4. ¿Cuáles son los dos tipos de sistemas circulatorios?

Los sistemas circulatorios se pueden clasificar en sistemas circulatorios abiertos y sistemas circulatorios cerrados.

5. ¿Qué es un sistema circulatorio abierto?

Un sistema circulatorio abierto es aquel en el que la sangre no circula solo dentro de los vasos sanguíneos, sino que también fluye hacia las cavidades que irrigan los tejidos. En los sistemas circulatorios abiertos, la presión arterial es baja y generalmente la sangre (llamada hemolinfa) tiene un nivel bajo de celularidad.

Los artrópodos, moluscos (los cefalópodos son una excepción) y los protocordados tienen sistemas circulatorios abiertos.

6. ¿Qué es un sistema circulatorio cerrado?

Un sistema circulatorio cerrado es aquel en el que la sangre circula solo dentro de los vasos sanguíneos. Por esta razón, la presión arterial es más alta en animales con sistemas circulatorios cerrados. La celularidad de la sangre también es mayor, con muchas células sanguíneas específicas.

Los sistemas circulatorios cerrados son una característica de los anélidos, los moluscos cefalópodos y los vertebrados.

7. ¿Cuáles son las ventajas de un sistema circulatorio cerrado sobre un sistema circulatorio abierto?

Un sistema circulatorio cerrado es más eficiente. Dado que la sangre circula solo dentro de los vasos sanguíneos, tiene una presión más alta y, como resultado, puede viajar distancias mayores a los órganos donde ocurre la hematosis y a los tejidos periféricos. Además, la mayor velocidad circulatoria aumenta la capacidad del animal para distribuir grandes suministros de oxígeno a los tejidos que lo consumen en grandes cantidades, como los tejidos musculares, que luego pueden realizar movimientos más rápidos. Los animales con un sistema circulatorio abierto (a excepción de los insectos, que realizan el intercambio de gases por separado de la circulación) son generalmente más lentos y tienen una tasa metabólica baja.

8. ¿Cuál es la diferencia entre pulpos y mejillones en cuanto a su sistema circulatorio? ¿Cómo influye esa diferencia en la movilidad de estos animales?

Los moluscos cefalópodos, como los pulpos y los calamares, tienen un sistema circulatorio cerrado con sangre bombeada a presión que fluye dentro de los vasos. Los moluscos bivalvos, como los mejillones y las ostras, tienen un sistema circulatorio abierto (también conocido como sistema circulatorio lacunar) donde la sangre fluye a baja presión, ya que cae en cavidades del cuerpo y no solo circula dentro de los vasos sanguíneos. Los moluscos con sistemas circulatorios cerrados son más grandes, ágiles y pueden mover activamente los moluscos con sistemas circulatorios abiertos son más pequeños, lentos y algunos son prácticamente sésiles.

9. ¿Por qué los insectos voladores como las moscas pueden batir sus alas a gran velocidad a pesar de tener un sistema circulatorio abierto?

En los insectos, el sistema circulatorio está abierto, pero este sistema no participa en el proceso de intercambio de gases ni en el suministro de oxígeno a los tejidos. Los gases entran y salen a través del sistema traqueal independiente, que permite el contacto directo de las células con el & # xa0ambiente & # xa0aire. Por lo tanto, un insecto puede suplir la gran demanda de oxígeno de los músculos de sus alas, que se mueven rápidamente, aunque tenga un sistema circulatorio abierto.

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Los componentes del sistema circulatorio

10. ¿Cuáles son los componentes típicos de un sistema circulatorio cerrado?

Los componentes típicos de un sistema circulatorio cerrado son los vasos sanguíneos dentro de los cuales circula la sangre (arterias, venas y capilares), un órgano de bombeo (corazón) y sangre o líquido & # xa0bloodlike & # xa0.

11. ¿Cómo bombea la sangre el corazón?

El corazón es un órgano muscular que contiene cámaras (aurícula derecha y ventrículo derecho y aurícula izquierda y ventrículo izquierdo) a través de las cuales pasa la sangre. La sangre ingresa al corazón en las aurículas, va a los ventrículos y luego sale del órgano.

La sangre sale del corazón mediante la contracción de las fibras musculares que forman las paredes ventriculares. La contracción reduce el volumen del ventrículo, lo que aumenta la presión interna y obliga a que la sangre fluya hacia los vasos de salida (la arteria pulmonar para el ventrículo derecho y la aorta para el ventrículo izquierdo). Cuando las fibras musculares ventriculares se expanden, los ventrículos recuperan su tamaño original y reciben un nuevo flujo sanguíneo de las aurículas.

12. ¿Cuál es la diferencia entre sístole y diástole?

La sístole y la diástole son las dos etapas en las que se divide el ciclo cardíaco. La sístole es la etapa en la que se produce la contracción de las fibras musculares ventriculares y se vacían los ventrículos. La diástole es la etapa del ciclo cardíaco en la que las fibras musculares ventriculares se expanden y los ventrículos se llenan de sangre.

13. ¿Qué son los vasos arteriales, las arterias y las arteriolas?

Los vasos arteriales son todos los vasos sanguíneos que transportan sangre desde el corazón a los tejidos. Las arterias y las arteriolas son vasos arteriales. Las arteriolas son arterias delgadas que terminan en capilares.

Sin embargo, no todas las arterias contienen sangre arterial (sangre altamente oxigenada). La arteria pulmonar y sus ramas, arterias que llevan sangre desde el ventrículo derecho del corazón a los pulmones, contienen sangre venosa.

14. ¿Qué son los vasos venosos, las venas y las vénulas?

Los vasos venosos son todos los vasos sanguíneos que transportan sangre desde los tejidos al corazón. Las venas y vénulas son vasos venosos. Las vénulas son venas delgadas conectadas a capilares.

En general, los vasos venosos transportan sangre venosa. Sin embargo, las venas pulmonares que transportan sangre desde los pulmones hasta la aurícula izquierda del corazón contienen sangre arterial.

15. ¿Cuáles son los capilares del sistema vascular?

Los capilares son pequeños vasos sanguíneos que llevan a cabo el intercambio de sustancias entre la sangre y los tejidos corporales. Los capilares no son arterias ni venas, ya que tienen características distintas. En los capilares, la pared está formada por una sola capa de células endoteliales a través de las cuales se intercambian sustancias. Estos vasos reciben sangre de las arteriolas y drenan a las vénulas.

16. ¿Qué parte del sistema vascular realiza el intercambio de gases y otras sustancias entre los tejidos?

Solo los capilares llevan a cabo el intercambio de gases y otras sustancias entre tejidos.

17. ¿Cuáles contienen más tejido muscular, arterias o venas? & # Xa0¿Qué tan diferentes son las paredes de estos dos tipos de vasos sanguíneos?

El sistema arterial tiene paredes musculares más gruesas, ya que dentro de las arterias la sangre circula a mayor presión. Las venas son más flácidas que las arterias.

Desde el lumen hasta la capa externa, ambos tipos de vasos están formados por endotelio, tejido muscular y tejido conectivo. El endotelio de ambos está formado por una sola capa de células. En las arterias, la porción de tejido muscular es más gruesa que en las venas, mientras que, en las venas, el tejido conjuntivo externo es más grueso que en las arterias.

Las arterias son vasos sanguíneos pulsantes. El pulso arterial se puede sentir durante un examen médico, por ejemplo, a través de la palpación de la arteria radial en la cara interna-lateral de la muñeca cerca de la base del pulgar.

18. ¿Cuáles son las válvulas del sistema venoso? Cual es su funcion?

Las válvulas del sistema venoso son estructuras dentro de las venas que hacen que la sangre fluya solo en la dirección correcta (desde los tejidos hasta el corazón). evitando que retroceda en favor de la gravedad. Las válvulas se cierran cuando la presión de la columna de fluido de arriba (luego, en términos de flujo normal) es más alta que la presión de fluido debajo de ellas. Por tanto, las válvulas son necesarias para el proceso de retorno de la sangre al corazón.

19. ¿Cómo contribuyen los músculos de las piernas y los pies al retorno venoso?

Los músculos de las piernas, y principalmente los músculos de las pantorrillas, contraen y comprimen las venas profundas de las piernas, empujando la sangre hacia el corazón.

La porción plantar del pie contiene sangre y, cuando se empuja contra el suelo, empuja su volumen de sangre hacia el corazón y, por lo tanto, ayuda en el retorno venoso.

20. ¿Qué son las várices? ¿Por qué son más frecuentes en las extremidades inferiores?

Un medio de varices es un agrandamiento anormal de una vena. Las várices ocurren cuando una presión excesiva contra el flujo sanguíneo normal agranda la vena y, como resultado, hace que sus válvulas dejen de funcionar correctamente & # xa0 (insuficiencia venosa).

Las várices son más comunes en las venas de las extremidades inferiores, ya que la columna de líquido por encima de estos vasos es más alta. Esta es la razón por la que las personas que pasan mucho tiempo de pie (por ejemplo, los cirujanos) tienen más probabilidades de desarrollar várices.

En general, las várices no son las venas superficiales que se pueden ver en las piernas de los pacientes con varices. Estas venas superficiales son el resultado de varices internas (insuficiencia venosa) en las venas internas profundas de las piernas. Estas venas externas aparecen de esta manera porque el flujo sanguíneo se desvía de las venas internas a las superficiales. & # Xa0 (Sin embargo, las venas superficiales con este aspecto a menudo se denominan várices).

El sistema linfático

21. ¿Qué es el sistema linfático?

El sistema linfático es una red de vasos especializados con válvulas, que drena el líquido intersticial (linfa). El sistema linfático también es responsable del transporte de quilomicrones (vesículas que contienen lípidos) que se producen tras la absorción de grasas por el epitelio intestinal.

A lo largo de los vasos linfáticos hay estructuras de tipo ganglio llamadas ganglios linfáticos. que contienen muchas células del sistema inmunológico. Estas células filtran las impurezas y destruyen los microorganismos y los desechos celulares. Los vasos linfáticos drenan a dos vasos linfáticos principales, el conducto torácico y el conducto linfático derecho, que a su vez drenan en las venas tributarias de la vena cava superior.

22. ¿Por qué se pueden observar signos clínicos relacionados con el sistema linfático durante condiciones inflamatorias e infecciosas?

Los ganglios linfáticos o ganglios linfáticos tienen tejido linfoide que produce linfocitos (un tipo de leucocito). En condiciones inflamatorias e infecciosas, es común ver el agrandamiento de los ganglios linfáticos en los circuitos linfáticos que drenan la región afectada debido a la proliferación reactiva de leucocitos. Este agrandamiento se conoce como linfadenomegalia y, a veces, se acompaña de dolor. La detección de ganglios linfáticos agrandados o dolorosos es parte de los exámenes médicos, ya que estos hallazgos pueden sugerir inflamación, infección u otras enfermedades.

Estructura cardíaca, circulación cardíaca y ciclo cardíaco

23. ¿A qué cámaras del corazón entra la sangre? ¿De dónde sale el corazón? & # Xa0

Las cámaras del corazón a través de las cuales entra la sangre son las aurículas. El corazón contiene una aurícula derecha y una aurícula izquierda.

Las cámaras del corazón a través de las cuales sale la sangre son los ventrículos. El corazón contiene un ventrículo derecho y un ventrículo.

24. En cuanto al grosor de sus paredes, ¿qué tan diferentes son las cámaras del corazón?

Las paredes del ventrículo son más gruesas que las de la aurícula, ya que los ventrículos son las estructuras responsables del bombeo de la sangre a los pulmones o tejidos. El trabajo muscular de los ventrículos es más duro y sus fibras musculares están más desarrolladas.

El ventrículo izquierdo es más musculoso que el ventrículo derecho, porque bombear sangre a los pulmones (la tarea del ventrículo derecho) es más fácil (y requiere menos presión) que bombear sangre a los otros tejidos del cuerpo (la tarea del ventrículo izquierdo). ).

25.¿Qué son las venas cavas? ¿Qué tipo de sangre circula por la vena cava?

La vena cava son dos venas grandes que desembocan en la aurícula derecha. La vena cava superior drena toda la sangre que proviene de la cabeza, los miembros superiores, el cuello y la parte superior del tronco. La vena cava inferior transporta sangre extraída de la parte inferior del tronco y las extremidades inferiores.

La sangre venosa circula dentro de la vena cava.

26. ¿A qué cámara del corazón entra primero la sangre? & # Xa0 ¿A dónde va la sangre después de pasar por esa cámara? ¿Cómo se llama la válvula que separa las cámaras? ¿Por qué es necesaria esa válvula?

La sangre venosa de los tejidos llega a la aurícula derecha del corazón. Desde la aurícula derecha, la sangre va al ventrículo derecho. La válvula que separa el ventrículo derecho de la aurícula derecha es la válvula tricúspide (un sistema de válvulas formado por tres valvas). La válvula tricúspide es necesaria para evitar que la sangre regrese a la aurícula derecha durante la sístole (la contracción de los ventrículos).

28. ¿Cómo se llama la válvula que separa el ventrículo derecho de la arteria pulmonar? ¿Por qué es importante esa válvula?

La válvula que separa el ventrículo derecho de la base de la arteria pulmonar es la válvula pulmonar. La válvula pulmonar es importante para evitar que la sangre de la circulación pulmonar regrese al corazón durante la diástole.

29. ¿Las arterias que llevan sangre desde el corazón a los pulmones contienen sangre arterial o venosa? ¿Qué le sucede a la sangre cuando pasa por los pulmones?

Las arterias de la circulación pulmonar transportan sangre venosa y no sangre arterial.

Cuando la sangre pasa por los capilares alveolares de los pulmones, se produce hematosis (oxigenación) y se libera dióxido de carbono al exterior.

30. ¿Qué son las venas pulmonares? ¿Cuántos hay?

Las venas pulmonares forman parte de la circulación pulmonar. Son vasos que transportan sangre rica en oxígeno (arterial) desde los pulmones hasta el corazón. Hay cuatro venas pulmonares, dos que drenan sangre del pulmón derecho y dos que drenan el pulmón izquierdo. Las venas pulmonares desembocan en la aurícula izquierda, suministrando sangre arterial al corazón. Aunque son venas, transportan sangre arterial y no sangre venosa.

31. ¿A qué cámara del corazón entra la sangre después de salir de la aurícula izquierda? ¿Qué válvula separa estas cámaras?

La sangre arterial que ha pasado de los pulmones a la aurícula izquierda pasa luego al ventrículo izquierdo.

La válvula entre el ventrículo izquierdo y la aurícula izquierda es la válvula mitral, una válvula bicúspide (dos valvas). La válvula mitral es importante porque evita que la sangre regrese a la aurícula izquierda durante la sístole (la contracción de los ventrículos).

32. ¿Cuál es la función del ventrículo izquierdo? ¿A dónde va la sangre después de salir del ventrículo izquierdo?

La función del ventrículo izquierdo es recibir sangre de la aurícula izquierda y bombear la sangre a alta presión a la circulación. Después de salir del ventrículo izquierdo, la sangre ingresa a la aorta, la arteria más grande del cuerpo.

Revisión del sistema circulatorio - Diversidad de imágenes: la aorta

33. ¿Qué válvula separa la aorta del corazón? ¿Cuál es la importancia de esa válvula?

La válvula entre el ventrículo izquierdo y la aorta es la válvula aórtica. La válvula aórtica evita que la sangre regrese al ventrículo izquierdo durante la diástole. Además, a medida que la válvula aórtica se cierra durante la diástole, parte del flujo sanguíneo inverso es empujado a través de los orificios (orificios) coronarios, orificios ubicados en la pared de la aorta justo después de la inserción valvular y que están conectados a la circulación coronaria, que es responsable para suministrar sangre a los tejidos cardíacos.

34. ¿Es la luz ventricular más grande durante la sístole o la diástole?

La sístole es la etapa del ciclo cardíaco durante la cual los ventrículos se contraen. Por lo tanto, el lumen de estas cámaras se reduce y la presión sobre la sangre dentro de ellas aumenta.

Durante la diástole ocurre lo contrario. Las fibras musculares de los ventrículos se relajan y la luz de estas cámaras se agranda, permitiendo la entrada de sangre.

35. ¿Durante qué etapa del ciclo cardíaco se llenan de sangre los ventrículos?

Los ventrículos se llenan de sangre durante la diástole. & # Xa0

Cómo funciona el corazón humano. Video by http://visiblebody.com/

Publicado por Me encanta la ciencia en Segunda, 12 de outubro de 2015

36. ¿De qué tipo de tejido está compuesto el corazón? ¿Cómo se oxigena este tejido y se le suministran nutrientes?

El corazón está formado por tejido de músculo cardíaco estriado. El músculo cardíaco se llama miocardio y es oxigenado y abastecido de nutrientes por las arterias coronarias. Las arterias coronarias provienen de la base de la aorta y se ramifican alrededor del corazón, penetrando en el miocardio.

Las enfermedades de las arterias coronarias son afecciones graves.

Circulación de gases, hemoglobina y eritropoyetina

37. ¿Cuáles son los dos principales gases metabólicos transportados por la sangre?

Los principales gases metabólicos transportados por la sangre son el oxígeno molecular (O₂) y el dióxido de carbono (CO₂).

38. ¿Cómo actúan los pigmentos respiratorios?

Los pigmentos respiratorios son moléculas transportadoras de oxígeno presentes en la sangre. Cuando la concentración de oxígeno es alta, por ejemplo, en los alvéolos pulmonares, los pigmentos respiratorios se unen al gas. En condiciones de baja concentración de oxígeno, como en los tejidos, los pigmentos respiratorios liberan la molécula.

El pigmento respiratorio de la sangre humana es la hemoglobina, que está presente en los glóbulos rojos.

39. ¿Qué tan diferentes son la oxihemoglobina y la hemoglobina? ¿Dónde es más probable encontrar una mayor concentración de oxihemoglobina, en los tejidos periféricos o en los pulmones?

La hemoglobina unida al oxígeno se llama oxihemoglobina. En los pulmones, la concentración de oxígeno es mayor y, como resultado, hay una mayor concentración de oxihemoglobina. En los tejidos periféricos la situación es al revés, ya que la concentración de oxígeno es menor y hay más hemoglobina libre.

40. ¿Qué es la hemoglobina F? ¿Por qué el feto necesita un tipo diferente de hemoglobina?

La hemoglobina F es la hemoglobina que se encuentra en el feto de los mamíferos, mientras que la hemoglobina A es la hemoglobina normal. La hemoglobina F tiene una mayor afinidad para unirse al oxígeno.

El feto necesita hemoglobina capaz de extraer oxígeno de la sangre de la madre. Por lo tanto, el feto usa hemoglobina F ya que tiene mayor afinidad por el oxígeno que la hemoglobina de la madre.

41. En altitudes elevadas, ¿es necesario que la sangre contenga más o menos hemoglobina?

A grandes altitudes, el aire tiene menor presión y la concentración de oxígeno es menor que a bajas altitudes. En esta situación, la eficiencia del sistema respiratorio debe ser mayor y por lo tanto el cuerpo sintetiza más hemoglobina (y más glóbulos rojos) en un intento por obtener más oxígeno. Este fenómeno se conoce como hiperglobulinemia compensadora.

La hiperglobulinemia compensatoria es la razón por la cual los atletas que competirán a gran altura deben llegar allí unos días antes del evento para que haya tiempo para que su cuerpo produzca más glóbulos rojos, lo que les permitirá verse menos afectados por los efectos de la baja concentración de oxígeno atmosférico (fatiga, reducción de la fuerza muscular).

42. ¿Qué sustancia estimula la producción de glóbulos rojos? ¿Qué órgano lo segrega? ¿En qué condiciones se secreta a tasas más altas?

La sustancia que estimula la producción de glóbulos rojos por la médula ósea es la eritropoyetina. La eritropoyetina es una hormona secretada por los riñones. Su secreción aumenta cuando hay una deficiencia en la oxigenación tisular (hipoxia tisular) causada por una menor disponibilidad de oxígeno (como es el caso en altitudes elevadas) o por enfermedades internas, como las enfermedades pulmonares.

43. ¿Por qué el monóxido de carbono es tóxico para los humanos?

A la hemoglobina le gusta mucho más el monóxido de carbono (CO) de lo que le gusta el oxígeno. Cuando el monóxido de carbono está presente en el aire inhalado, se une a la hemoglobina para formar carboxihemoglobina al ocupar el sitio de unión donde normalmente se uniría el oxígeno. Debido a la mayor afinidad de la hemoglobina por el monóxido de carbono (por ejemplo, en la intoxicación por el escape de un automóvil) no hay transporte de oxígeno y el individuo sufre hipoxia, pierde el conocimiento, inhala más monóxido de carbono e incluso puede morir.

La intoxicación por monóxido de carbono es una causa importante de muerte en incendios y garajes cerrados.

44. ¿Durante qué etapa de la respiración celular se libera dióxido de carbono?

En la respiración celular aeróbica, la liberación de dióxido de carbono ocurre durante la transformación del ácido pirúvico en acetil-CoA (dos moléculas) y durante el ciclo de Krebs (cuatro moléculas). Por cada molécula de glucosa, se producen seis moléculas de dióxido de carbono.

45. ¿Cómo se transporta el dióxido de carbono liberado por la respiración celular desde los tejidos para ser eliminado a través de los pulmones?

En los vertebrados, casi el 70% de este dióxido de carbono es transportado por la sangre en forma de bicarbonato, el 25% se une a la hemoglobina y el 5% se disuelve en el plasma.

Circulación en otros animales

46. ​​¿Cuál es la diferencia entre circulación cerrada doble y circulación cerrada simple?

La doble circulación cerrada, o circulación cerrada, es aquella cuando la sangre circula a través de dos sistemas vasculares asociados y paralelos: uno que transporta sangre a los tejidos periféricos y se aleja de ellos (circulación sistémica) y otro que transporta sangre a los tejidos que realizan el intercambio de gases con medio ambiente (circulación pulmonar) y luego transportar esta sangre a través de ellos. La doble circulación ocurre en anfibios, reptiles, aves y mamíferos.

La circulación cerrada simple, o circulación simple, es cuando los tejidos que realizan el intercambio de gases están conectados en serie a la circulación sistémica, como en los peces.

47. ¿Cuántas cámaras tiene el corazón de pez?

El corazón de pez es un tubo formado por dos cámaras consecutivas: una aurícula y un ventrículo.

48. ¿El corazón de pez bombea sangre arterial o venosa?

La sangre venosa de los tejidos ingresa a la aurícula y pasa al ventrículo, que luego bombea la sangre hacia las branquias. Después de la oxigenación en las branquias, la sangre arterial pasa a los tejidos. Por lo tanto, el corazón de pez bombea sangre venosa.

49. ¿Por qué el sistema circulatorio de los peces se clasifica como circulación simple y completa?

La circulación completa es cuando no hay una mezcla de sangre arterial y venosa. La circulación simple es cuando la sangre circula solo en un circuito (a diferencia de la doble circulación, que contiene dos circuitos, la circulación sistémica y la circulación pulmonar). En los peces, el sistema circulatorio es simple y completo.

50. ¿Cuántas cámaras tiene el corazón de un anfibio?

El corazón de los anfibios tiene tres cámaras cardíacas: dos aurículas y un ventrículo.

51. ¿Por qué se puede clasificar la circulación de los anfibios como doble e incompleta?

La circulación de los anfibios es doble porque consta de circulación sistémica y pulmonar: es decir, corazón-tejidos-corazón y corazón-pulmones-corazón, respectivamente. Dado que los anfibios tienen solo un ventrículo en el corazón, la sangre venosa extraída de los tejidos y la sangre arterial que proviene de los pulmones se mezclan en el ventrículo, que luego bombea la mezcla de regreso a las circulaciones sistémica y pulmonar. La circulación de anfibios se considera incompleta porque la sangre venosa y arterial se mezclan en el circuito.

La oxigenación de la sangre en los anfibios también ocurre en la circulación sistémica, ya que su piel es un órgano de intercambio de gases.

52. ¿Cuál es la diferencia entre el corazón de anfibio y el corazón de reptil?

Los reptiles también tienen circulación doble e incompleta, con un corazón que contiene tres cámaras (dos aurículas y un ventrículo). Sin embargo, el corazón de reptil presenta el inicio de una tabicación ventricular que separa parcialmente la región derecha e izquierda de la cámara. Con esta tabicación ventricular parcial, hay menos mezcla de sangre arterial con venosa entre los reptiles que entre los anfibios.

53. ¿Cuántas cámaras tienen los corazones de las aves y los mamíferos? En cuanto al mantenimiento de la temperatura, ¿cuál es la ventaja de la doble y completa circulación de estos animales?

Los corazones de aves y mamíferos se dividen en cuatro cámaras: la aurícula derecha, el ventrículo derecho, la aurícula izquierda y el ventrículo izquierdo.

Las aves y los mamíferos son homeotérmicos, lo que significa que controlan su temperatura corporal. Su corazón de cuatro cámaras y su doble circulación proporcionan a los tejidos sangre más oxigenada, lo que hace posible una mayor tasa metabólica (principalmente la tasa de respiración celular). Parte de la energía producida por la respiración celular se utiliza para mantener la temperatura corporal.

54. Con respecto a la mezcla de sangre arterial con venosa, ¿cuál es la diferencia entre la circulación fetal humana y la circulación adulta?

En la circulación fetal humana, hay dos puntos en los que se mezclan la sangre arterial y venosa, lo que la caracteriza como una circulación incompleta. Uno de ellos es el agujero ovalado, una abertura entre las aurículas derecha e izquierda del corazón fetal. El otro es el conducto arterial, un vaso corto que conecta la arteria pulmonar con la aorta. Estos puntos se cierran unos días después del nacimiento y, como resultado, no están presentes en el corazón adulto.

Conducción del corazón

55. ¿Qué hace que el corazón se contraiga?

La contracción del corazón es independiente del estímulo neural (aunque puede ser regulada por el sistema nervioso autónomo). El corazón contiene células marcapasos que desencadenan de forma independiente los potenciales de acción que inician la contracción muscular. Estas células se concentran en dos puntos especiales del corazón: el nódulo sinoauricular (nódulo SA), ubicado en la parte superior de la aurícula derecha, y el nódulo auriculoventricular (nódulo AV), ubicado cerca del tabique interauricular.

Los potenciales de acción generados por la despolarización de las células del nódulo SA se propagan de una célula a otra a lo largo de las aurículas, produciendo la contracción auricular. La despolarización auricular también se propaga al nódulo AV, que luego transmite el impulso eléctrico a los ventrículos a través de haces de conducción especializados del tabique interventricular (el haz de His) y luego a las fibras de Purkinje de las paredes del ventrículo, provocando una contracción ventricular. (La contracción auricular precede a la contracción ventricular, de modo que la sangre llena los ventrículos antes de la contracción ventricular).

La repolarización del nodo SA hace que las aurículas se relajen y los ventrículos se relajen después.

Ahora que has terminado de estudiar Sistema Circulatorio, estas son tus opciones:


2. Regulación de líquidos corporales y agua

En el peso corporal de un ser humano adulto, el 60% es agua. El agua es un elemento esencial para llevar bien las funciones corporales. Para que las células de nuestro cuerpo funcionen correctamente, es importante que su contenido de agua se mantenga en el nivel correcto. Esto significa que nuestro cuerpo debe mantener un equilibrio entre el agua que ingerimos y la que perdemos. Esto lo hacen los riñones.

Nuestros cuerpos absorben agua de los alimentos y las bebidas. Incluso obtenemos un poco de agua cuando respiramos quemando glucosa para liberar energía. Perdemos agua en el sudor, las heces, la orina y cuando exhalamos (en un día frío se puede ver esta agua mientras se condensa en vapor).

Los riñones preservan el equilibrio hídrico de nuestro cuerpo al controlar la concentración de agua del plasma sanguíneo. El riñón sano hace un trabajo inteligente al mantener el nivel correcto de agua en el cuerpo. Excreta agua adicional que se convierte en orina y retiene agua si el cuerpo tiene menos líquido en el cuerpo debido a la sudoración o una menor ingesta de agua.


¿Qué transporta la sangre?

La sangre es responsable de transportar oxígeno, dióxido de carbono, nutrientes, hormonas y proteínas en el cuerpo, según KidsHealth. La sangre también transporta glucosa, iones, aminoácidos y productos de desecho, como la urea, a través del cuerpo. Los glóbulos rojos transportan hemoglobina, una sustancia química que le da a la sangre su color rojo.

La sangre se compone de glóbulos rojos, glóbulos blancos, plaquetas y plasma. Cada uno de estos componentes realiza una función especializada, pero la sangre tiene dos funciones básicas. La primera función es proteger el cuerpo contra las infecciones, que es una tarea relegada a los glóbulos blancos, según las páginas de biología de Kimball. La segunda función es transportar diversos nutrientes, moléculas de alimentos y elementos por todo el cuerpo. Los glóbulos rojos mueven el oxígeno, mientras que el plasma transporta los nutrientes y las proteínas.

El plasma se compone principalmente de agua, pero también de sales, lípidos, proteínas y azúcar. Aunque el plasma es parte de la sangre, transporta estos materiales desde otras partes del cuerpo. Los materiales se mezclan con la sangre en otras partes del cuerpo, como los órganos principales, donde se convierten, transportan o eliminan. Los glóbulos blancos producen anticuerpos cuando el cuerpo contrae una infección, pero la mayoría de las células de la sangre son glóbulos rojos, señala KidsHealth.


Base de datos de enfermedades raras

NORD agradece a la Prof. Marina Colombi, División de Biología y Genética, Departamento de Medicina Molecular y Traslacional, Universidad de Brescia, por su ayuda en la preparación de este informe.

Sinónimos de síndrome de tortuosidad arterial

Discusión General

El síndrome de tortuosidad arterial (ATS) es un trastorno genético extremadamente raro que se caracteriza por alargamiento (alargamiento) y torsión o distorsión (tortuosidad) de las arterias en todo el cuerpo. Las arterias son los vasos sanguíneos que transportan la sangre rica en oxígeno fuera del corazón. Las arterias afectadas son propensas a desarrollar protuberancias en forma de globo (aneurismas) en la pared de la arteria, desgarro (disección) o estrechamiento (estenosis). La arteria principal que transporta sangre desde el corazón y al resto del cuerpo (aorta) puede verse afectada. Las arterias pulmonares son especialmente propensas a estrecharse. También pueden presentarse síntomas adicionales que afecten a los tejidos conectivos que entran en múltiples sistemas del cuerpo. Las personas afectadas pueden tener rasgos faciales distintivos que se notan al nacer o durante la primera infancia. El síndrome de tortuosidad arterial puede potencialmente causar graves complicaciones potencialmente mortales durante la infancia o la niñez temprana, aunque también se han descrito individuos con síntomas más leves. El síndrome de tortuosidad arterial es causado por mutaciones en el SLC2A10 gen y se hereda de forma autosómica recesiva.

El síndrome de tortuosidad arterial es un trastorno del tejido conectivo. Los tejidos conectivos son los componentes principales del cuerpo que forman el esqueleto, las articulaciones, la piel, los vasos y otros órganos. Los tejidos conectivos se caracterizan por la presencia de células incluidas en una red de matriz extracelular de una gran variedad de proteínas (es decir, colágenos), proteínas unidas a cadenas de azúcares de gran dimensión (proteoglicanos) y azúcares (ácido hialurónico, etc.). Esta compleja malla de moléculas da forma y fuerza al tejido y asegura el paso de nutrientes y factores que controlan el crecimiento y la proliferación celular.

Signos y síntomas de amp

Aunque los investigadores han podido establecer un síndrome claro con síntomas característicos o "centrales", no se comprende completamente mucho sobre el ETA.Varios factores, incluido el pequeño número de individuos afectados identificados, la falta de grandes estudios clínicos y la posibilidad de que otros genes influyan en el trastorno, impiden que los médicos desarrollen una imagen completa de los síntomas asociados y el pronóstico.

Sin embargo, la esperanza de vida parece ser más larga de lo observado inicialmente y en la adolescencia / edad adulta los eventos cardiovasculares potencialmente mortales parecen ser raros en la edad adulta.Las complicaciones comúnmente observadas son hipertensión crónica sistémica y pulmonar, defectos de conducción cardíaca, dilatación de la raíz aórtica, accidente cerebrovascular y aneurismas intracraneales. . Los primeros meses / años de vida parecen ser los más críticos para posibles eventos potencialmente mortales, en particular las complicaciones relacionadas con la estenosis de las arterias pulmonares (PAS), como los síntomas respiratorios agudos.

Es importante tener en cuenta que es posible que las personas afectadas no presenten todos los síntomas que se describen a continuación. Por ejemplo, los individuos afectados pueden tener una tortuosidad arterial sin complicaciones sin síntomas extravasculares o sólo leves. Los padres deben hablar con el médico y el equipo médico de sus hijos sobre su caso específico, los síntomas asociados y el pronóstico general. Los síntomas específicos y la gravedad de ATS pueden variar mucho de una persona a otra dependiendo, en parte, de las arterias específicas que se ven afectadas. Por lo general, las arterias grandes o medianas se ven afectadas, como la aorta, las arterias pulmonares, la arteria carótida y las arterias renales (renales). En casos extremadamente raros, los vasos sanguíneos dentro del cráneo pueden verse afectados (arterias intracraneales). Las arterias afectadas pueden alargarse de forma anormal y hacer que se tuerzan o distorsionen, posiblemente formando torceduras y bucles. Los pacientes con arterias tortuosas son propensos a la formación de aneurismas, disección y eventos isquémicos y otras diversas complicaciones cardiovasculares y respiratorias. Las complicaciones cardiovasculares pueden incluir presión arterial alta de varios vasos sanguíneos en todo el cuerpo (hipertensión sistémica), agrandamiento de una de las cámaras derechas (ventrículos) del corazón (hipertrofia ventricular), accidente cerebrovascular y muerte tisular causada por falta de oxígeno (infarto). . Las complicaciones respiratorias pueden incluir síntomas respiratorios agudos como infecciones pulmonares repetidas y dificultad para respirar o dificultad respiratoria. Eventualmente, en casos severos, puede ocurrir insuficiencia cardíaca o respiratoria.

Las personas con ETA a menudo tienen rasgos faciales distintivos como cara alargada, nariz picuda, paladar muy arqueado, mentón pequeño (micrognatia), un surco anormalmente largo entre la nariz y el labio superior (surco nasolabial largo), ojos muy espaciados (hipertelorismo), inclinación hacia abajo fisuras palpebrales, párpados anormalmente estrechados horizontalmente (blefarofimosis o plenitud periorbitaria), una cabeza anormalmente agrandada (macrocefalia) y un techo de la boca (paladar) muy arqueado y apiñamiento dental. Con menos frecuencia, las personas pueden desarrollar cambios progresivos en la forma de la córnea (queratocono), lo que resulta en visión borrosa y otros problemas de visión.

La piel de las personas con ETA puede ser suave, aterciopelada / sedosa y fácilmente estirada (hiperextensible o hiperelástica) en un grado variable. La cicatrización anormal debido a la cicatrización disminuida de la herida puede ocurrir con cicatrices atróficas. Pueden producirse malformaciones esqueléticas que incluyen dedos de manos y pies anormalmente largos, delgados y curvados (aracnodactilia), articulaciones que están fijadas permanentemente en una posición flexionada o enderezada (contracturas de articulaciones, especialmente de rodillas y codos), articulaciones flojas (laxas), un pecho hundido o una tórax que sobresale hacia afuera, curvatura lateral anormal de la columna vertebral (escoliosis) e indentación o protuberancia de la pared torácica (pectus excavatum / carinatum)

Se han informado síntomas adicionales en personas con ETA en algunos casos. Dichos síntomas incluyen el desarrollo de pequeñas protuberancias o protuberancias en forma de saco (divertículos) en el tracto genitourinario, protuberancia de tejido abdominal o parte del intestino delgado a través de una protuberancia o desgarro en los músculos abdominales cerca de la ingle (hernias inguinales), protuberancia de parte del estómago hacia el pecho a través de una abertura en el diafragma (hernia de hiato), ablandamiento o debilitamiento del cartílago de la tráquea (traqueomalacia) y disminución del tono muscular (hipotonía generalizada).

Causas

El síndrome de tortuosidad arterial es causado por mutaciones en el SLC2A10 gene. Los genes proporcionan instrucciones para crear proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando se produce una mutación de un gen, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficaz o ausente. Dependiendo de las funciones de la proteína en particular, esto puede afectar muchos sistemas de órganos del cuerpo, incluido el cerebro.

Hasta la fecha, se han identificado un total de 35 mutaciones en aproximadamente 80 familias en el SLC2A10 gene.

los SLC2A10 El gen crea (codifica) una proteína conocida como transportador facilitador de glucosa 10 (GLUT10) que regula el transporte de azúcares (es decir, glucosa) y ácido deshidroascórbico (DAA), la forma oxidada de vitamina C, a través de las membranas celulares. Mutación (es) en SLC2A10 conducen a niveles bajos de proteína GLUT10 funcional en pacientes con ETA. Aunque el mecanismo patogénico subyacente a todos los SLC2A10 mutaciones es la pérdida de GLUT10 función, el papel específico del transportador GLUT10 en la patogénesis de ATS todavía se debate.

Mutaciones en el SLC2A10 gen se heredan con un patrón autosómico recesivo. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda el mismo gen anormal para el mismo rasgo de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y un gen para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen defectuoso y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo que sea portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres y sea genéticamente normal para ese rasgo en particular es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

En 2015, un estudio, realizado en fibroblastos de la piel (un tipo de célula que se encuentra en el tejido conectivo que sintetiza la matriz extracelular, colágenos y otras proteínas) derivados de pacientes con ETA, mostró que la falta de proteína GLUT10 perturba el factor de crecimiento transformante canónico beta (TGFβ) y provoca la desorganización de diferentes proteínas estructurales (es decir, colágenos, elastina, fibronectina, decorina), esenciales para la integridad estructural de varios tejidos conectivos, incluida la pared de los vasos sanguíneos. Además, los hallazgos moleculares, obtenidos mediante el análisis de todos los ARNm en fibroblastos cutáneos de diferentes pacientes con ETA, revelaron que la falta de GLUT10 altera la señalización del TGFβ, la integridad de la matriz extracelular, la expresión de genes que influyen en el metabolismo lipídico y relacionado con la respuesta celular frente a la estrés oxidativo (mantenimiento de la homeostasis redox intracelular).

Además, en 2016 se demostró que el GLUT10 es capaz de transportar DAA a través del sistema de endomembranas celulares (es decir, retículo endoplásmico y envoltura nuclear). DAA es la forma oxidada de vitamina C (ácido ascórbico). La vitamina C es un nutriente esencial para el ser humano que actúa tanto como un potente antioxidante, que protege a las células del daño oxidativo al actuar como captador de diferentes radicales libres, como cofactor esencial para la función de las enzimas (proteínas) que intervienen en la síntesis (producción) de colágenos y proteínas elastina. La forma exacta en que los niveles deficientes de GLUT10 dan como resultado los signos y síntomas de ETA no se comprende completamente, pero se especula que la disminución de vitamina C dentro de las células que carecen de GLUT10 conduce a la producción alterada de colágenos y elastina, la principal estructura componentes de la matriz extracelular de los tejidos conectivos y de los vasos sanguíneos, afectando así la integridad estructural de la pared de las arterias principales (es decir, aorta, arterias pulmonares).

Finalmente, en 2019 se demostró que la disminución de la acumulación de ascorbato nuclear en fibroblastos dérmicos de pacientes con ETA se acompaña de un patrón de metilación genómico alterado, lo que sugiere fuertemente un papel epigenético del transporte de ácido ascórbico en el patomecanismo de la enfermedad. En vista de todas estas observaciones, el ATS se considera un trastorno de compartimentación del ascorbato.

Poblaciones afectadas

El síndrome de tortuosidad arterial afecta a hombres y mujeres en igual número. Se han informado aproximadamente 100 casos en la literatura médica. Se desconoce la incidencia y prevalencia exactas. La proporción de hombres a mujeres es de 1: 1. Debido a que las personas afectadas pueden no ser diagnosticadas o mal diagnosticadas, es difícil determinar la verdadera frecuencia del síndrome de tortuosidad arterial en la población general. El inicio suele ser en la infancia o la niñez temprana.

Trastornos relacionados

Los síntomas de los siguientes trastornos pueden ser similares a los del síndrome de tortuosidad arterial. Las comparaciones pueden ser útiles para un diagnóstico diferencial.

El síndrome de Loeys-Dietz (LDS) es un trastorno autosómico dominante poco común que se caracteriza por una variedad de síntomas que se superponen con el síndrome de tortuosidad arterial. Las personas con LDS tienen anomalías esqueléticas y cardiovasculares. Las personas afectadas pueden experimentar abultamiento de la pared de la aorta torácica (aneurisma), desgarro (disección) de la aorta o ruptura de la aorta. La aorta en personas con LDS es propensa a desgarrarse o romperse temprano en la niñez y en un tamaño relativamente pequeño. Los vasos sanguíneos afectados tienden a seguir un curso muy sinuoso (tortuosidad) y pueden producirse aneurismas y desgarros de los vasos sanguíneos en todo el árbol arterial. Otros hallazgos que pueden ocurrir incluyen dedos largos y delgados (aracnodactilia), curvatura anormal de la columna (escoliosis), tórax hundido o protuberante (pectus excavatum o pectus carinatum), ensanchamiento del saco espinal (ectasia dural) y articulaciones flojas. Los síntomas adicionales incluyen acumulación de líquido cefalorraquídeo (LCR) excesivo en el cráneo que causa presión sobre los tejidos del cerebro (hidrocefalia), cierre incompleto del techo de la boca (paladar hendido), cierre prematuro de las articulaciones fibrosas (suturas) entre ciertos huesos del cráneo (craneosinostosis), coloración azulada del blanco de los ojos (escleróticas azules), desviación de uno de los ojos hacia afuera del otro ojo (exotropía) y articulaciones inestables o anormalmente formadas en la columna del cuello ( malformación o inestabilidad de la columna). La masa carnosa (úvula) que cuelga en la parte posterior de la garganta puede ser inusualmente ancha o dividida (úvula bífida). Los rasgos faciales característicos a menudo incluyen ojos muy espaciados (hipertelorismo), paladar alto, una mandíbula anormalmente pequeña (micrognatia) que está hundida más atrás de lo normal (retrognatia) y pómulos subdesarrollados (hipoplasia malar). La piel en LDS puede ser suave con venas subyacentes fácilmente visibles (translucidez). La piel también tiende a magullar fácilmente y a desarrollar cicatrices anormales (anchas). Las personas con LDS pueden ser propensas a sufrir alergias graves y a la inflamación del tracto gastrointestinal (esofagitis eosinofílica o colitis). El LDS se hereda como un rasgo autosómico dominante y es causado por mutaciones en cualquiera de los 6 genes que se sabe que influyen en la actividad de TGFβ (TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2, TGFB3 o SMAD2).

El síndrome de Marfan (MFS) es un trastorno genético que afecta los tejidos conectivos. Los sistemas cardíaco y sanguíneo (cardiovascular), esquelético y ocular (ocular) son los más afectados. Los síntomas principales incluyen crecimiento excesivo de los huesos largos de brazos y piernas, curvatura anormal de la columna de lado a lado (escoliosis), pectus excavatum / carinatum, dislocación del cristalino de los ojos (ectopia lentis), miopía (miopía), ensanchamiento (aneurisma) y desgarro (disección) de la arteria principal que lleva la sangre desde el corazón (aorta), flacidez de la válvula mitral (prolapso de la válvula mitral) y reflujo de sangre a través de las válvulas aórtica y mitral (aórtica y mitral) regurgitación). Los síntomas específicos y la gravedad de MFS varían mucho de una persona a otra. La MFS se hereda como un rasgo autosómico dominante, lo que significa que solo una copia anormal del gen Marfan heredado de uno de los padres es suficiente para tener la afección. Defectos o alteraciones (mutaciones) de la fibrilina-1 (FBN1) gen se han relacionado con MFS. (Para obtener más información sobre este trastorno, elija "Marfan" como término de búsqueda en la base de datos de enfermedades raras).

El síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) es un grupo de trastornos hereditarios del tejido conectivo que se caracterizan por defectos de las principales proteínas estructurales del cuerpo (colágenos). Los colágenos, proteínas duras y fibrosas, desempeñan un papel esencial para mantener unidos y fortalecer los tejidos del cuerpo. Debido a defectos de colágeno, los síntomas y hallazgos primarios de EDS incluyen articulaciones anormalmente flexibles y flojas (hipermovilidad articular) que pueden dislocarse fácilmente piel inusualmente floja, delgada, elástica (elástica) y excesiva fragilidad de la piel, vasos sanguíneos pequeños y otros tejidos y membranas. Los diferentes tipos de EDS se categorizaron originalmente en un sistema de clasificación que usaba números romanos (por ejemplo, EDS I a EDS XI), según los síntomas y hallazgos asociados de cada formulario (evidencia clínica) y la causa subyacente. En la literatura médica se informan seis subtipos principales de SED y, más recientemente, un total de 13 subtipos que incluyen formas muy raras, según la evidencia clínica, el modo de herencia y el gen involucrado. Cada subtipo de SED es un trastorno hereditario distinto que puede afectar a personas de determinadas familias (afines). Dependiendo del subtipo específico presente, el SED generalmente se transmite como un rasgo autosómico dominante o autosómico recesivo. Solo ciertos tipos raros de SED incluyen una predisposición a problemas cardiovasculares graves (como SED vascular); otros tipos alteran predominantemente la piel y las articulaciones (p. Ej., SED hipermóvil). (Para obtener más información sobre este trastorno, elija "Ehlers Danlos" como término de búsqueda en la base de datos de enfermedades raras).

Cutis laxa tipo 1 autosómico recesivo es un trastorno del tejido conjuntivo autosómico recesivo raro que se caracteriza por una piel redundante y flacidez generalizada y una complicación sistémica grave que incluye enfisema pulmonar en los primeros años de vida, aneurismas arteriales, displasia de la arteria fibromuscular y estenosis que conduce a insuficiencia cardíaca progresiva. Los divertículos del tracto genitourinario provocan reflujo vesicoureteral e infecciones recurrentes. Los hallazgos menos frecuentes incluyen cierre tardío de la fontanela, laxitud articular, luxación de cadera, hernia inguinal, aracnodactilia, fragilidad ósea, tortuosidad vascular y aneurisma aórtico. La inteligencia es normal.

Hay muchos trastornos adicionales en los que se producen síntomas cutáneos similares. Dichos trastornos incluyen Cutis laxa autosómico recesivo tipo 2 y 3, síndrome de Menkes, síndrome de Cantu, síndrome SCARF, enanismo hiperostótico de Lenz-Majewski, síndrome de Barber-Say, síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, síndrome de Cockayne, síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch, síndrome de Kabuki, síndrome de Williams síndrome, síndrome de pseudoleprechaunismo de Patterson, síndrome de Costello, síndrome de Noonan, síndrome cardiofaciocutáneo, síndrome LEOPARD y síndrome de capazfron-macrostomía. Estos trastornos tienen otras características que pueden distinguirlos claramente del síndrome de tortuosidad arterial. NORD tiene informes individuales sobre muchos de estos trastornos. (Para obtener más información, elija el nombre del trastorno específico como término de búsqueda en la base de datos de enfermedades raras).

Diagnóstico

Un diagnóstico de ATS se basa en la identificación de síntomas característicos, un historial detallado del paciente, una evaluación clínica exhaustiva y una variedad de pruebas especializadas y SLC2A10 análisis molecular de genes.

Pruebas y exámenes clínicos

El examen microscópico (histológico) de las arterias afectadas puede revelar la rotura de las fibras elásticas de las paredes arteriales afectadas.

Un diagnóstico de ETA requiere una variedad de pruebas especializadas para evaluar la extensión de la enfermedad. Tales pruebas incluyen ecocardiografía, angiografía, angiografía por resonancia magnética (MRA) y tomografía computarizada (TC). Durante la ecocardiografía, las ondas sonoras rebotan en el corazón (ecos), lo que permite a los médicos estudiar la función y el movimiento cardíacos. Las angiografías son radiografías tradicionales diseñadas para evaluar la salud y la función de los vasos sanguíneos. Una MRA se realiza con el mismo equipo que se usa para la resonancia magnética (MRI). Una resonancia magnética utiliza un campo magnético y ondas de radio para producir imágenes transversales de estructuras o tejidos particulares dentro del cuerpo. Una MRA proporciona información detallada sobre los vasos sanguíneos. En algunos casos, antes de la exploración, se inserta una vía intravenosa en una vena para liberar un tinte especial (contraste). Este contraste resalta los vasos sanguíneos, mejorando así los resultados de la exploración. Durante la tomografía computarizada, se utilizan una computadora y rayos X para crear una película que muestra imágenes transversales de ciertas estructuras de tejido.

Las pruebas genéticas moleculares confirman o excluyen un diagnóstico de ETA. Las pruebas genéticas moleculares pueden detectar mutaciones en el SLC2A10 gen conocido por causar el trastorno, pero está disponible solo como servicio de diagnóstico en laboratorios especializados.

Terapias estándar

Tratamiento
El tratamiento del síndrome de tortuosidad arterial se dirige a los síntomas específicos que son evidentes en cada individuo. El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. Es posible que los pediatras, cirujanos, dermatólogos, neurólogos, cardiólogos, neumólogos, oftalmólogos y otros profesionales de la salud necesiten planificar de manera sistemática y completa el tratamiento de un niño afectado.

Se recomienda el asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias. El apoyo psicosocial para toda la familia también es esencial.

Según una revisión de la literatura, rara vez se han observado complicaciones durante la cirugía cardiovascular en pacientes con ETA, y el riesgo de eventos fatales debe ser similar al de la población general.

Otro tratamiento es sintomático y de apoyo y puede incluir cirugía para reparar hernias, malformaciones esqueléticas o divertículos intestinales.

Los aspectos obstétricos de ATS no han sido aclarados, hasta la fecha en la literatura se reportan 4 mujeres con ATS con embarazo exitoso y partos sin complicaciones. Estos datos sugieren que en los ATS, el embarazo se puede manejar de manera segura con un manejo multidisciplinario que incluye una estrecha vigilancia materna y fetal.

Terapias de investigación

La información sobre los ensayos clínicos actuales se publica en Internet en www.clinicaltrials.gov. Todos los estudios que reciben fondos del gobierno de los EE. UU., Y algunos respaldados por la industria privada, se publican en este sitio web del gobierno.

Para obtener información sobre los ensayos clínicos que se llevan a cabo en el Centro Clínico de los NIH en Bethesda, MD, comuníquese con la Oficina de Reclutamiento de Pacientes de los NIH:

Para obtener información sobre ensayos clínicos patrocinados por fuentes privadas, por lo general, comuníquese con: www.centerwatch.com

Para obtener más información sobre los ensayos clínicos realizados en Europa, comuníquese con: https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Póngase en contacto para obtener información adicional sobre el síndrome de tortuosidad arterial:
Prof. Marina Colombi
División de Biología y Genética
Departamento de Medicina Molecular y Traslacional
Universidad de Brescia
Viale Europa 11
25123 Brescia
Italia
Teléfono +39 0303717240
correo electrónico [email & # 160protected]

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    • Correo electrónico: [email & # 160protected]
    • Sitio web: http://www.niams.nih.gov/

    Referencias

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    Años publicados

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    ¿Cómo fluye la sangre a través de su corazón?

    La sangre ingresa al corazón a través de dos venas grandes, la vena cava inferior y superior, y vaciando la sangre pobre en oxígeno del cuerpo hacia la aurícula derecha.

    La vena pulmonar vacía la sangre rica en oxígeno, desde los pulmones hacia la aurícula izquierda.

    Contracción auricular

    La sangre fluye desde su aurícula derecha hacia su ventrículo derecho a través de la válvula tricúspide abierta. Cuando los ventrículos están llenos, la válvula tricúspide se cierra. Esto evita que la sangre fluya hacia atrás hacia las aurículas mientras los ventrículos se contraen (aprietan).

    La sangre fluye desde su aurícula izquierda hacia su ventrículo izquierdo a través de la válvula mitral abierta. Cuando los ventrículos están llenos, la válvula mitral se cierra. Esto evita que la sangre fluya hacia atrás hacia las aurículas mientras los ventrículos se contraen (aprietan).

    Contracción ventricular

    El oxígeno y el dióxido de carbono viajan hacia y desde pequeños sacos de aire en los pulmones, a través de las paredes de los capilares, hacia la sangre.

    La sangre sale del corazón a través de la válvula pulmonar hacia la arteria pulmonar y hacia los pulmones.

    La sangre sale del corazón a través de la válvula aórtica, hacia la aorta y hacia el cuerpo. Este patrón se repite, lo que hace que la sangre fluya continuamente al corazón, los pulmones y el cuerpo.

    ¿Cómo fluye la sangre a través de sus pulmones?

    Una vez que la sangre viaja a través de la válvula pulmonar, ingresa a sus pulmones. A esto se le llama circulación pulmonar. Desde su válvula pulmonar, la sangre viaja a la arteria pulmonar hasta pequeños vasos capilares en los pulmones. Aquí, el oxígeno viaja desde los diminutos sacos de aire en los pulmones, a través de las paredes de los capilares, hacia la sangre. Al mismo tiempo, el dióxido de carbono, un producto de desecho del metabolismo, pasa de la sangre a los alvéolos. El dióxido de carbono sale del cuerpo cuando exhala. Una vez que la sangre se purifica y oxigena, regresa a la aurícula izquierda a través de las venas pulmonares.


    ¿Cómo entran los productos de desecho celular en la sangre arterial? - biología

    Los sitios principales de digestión intracelular son orgánulos conocidos como lisosomas, que son compartimentos delimitados por membranas que contienen una variedad de enzimas hidrolíticas. Los lisosomas mantienen un ambiente ácido interno mediante el uso de una bomba de iones de hidrógeno en la membrana lisosomal que impulsa los iones del citoplasma al espacio lumenal de los orgánulos. La alta acidez interna es necesaria para que las enzimas contenidas en los lisosomas exhiban su actividad óptima. Por lo tanto, si la integridad de una membrana lisosomal se ve comprometida y el contenido enzimático se filtra a la célula, se produce poco daño debido al pH neutro del citoplasma. Sin embargo, si numerosos lisosomas se rompen simultáneamente, la acción acumulativa de sus enzimas puede provocar la autodigestión y la muerte de la célula.

    Las enzimas hidrolíticas lisosomales se fabrican en el retículo endoplásmico rugoso (ER rugoso), desde donde se transfieren en una vesícula de transporte a la cara cis del aparato o complejo de Golgi (ver Figura 1). Dentro del complejo de Golgi, las enzimas se someten a un procesamiento adicional y se transforman de un estado inactivo a uno activo. Como se describe en la Figura 1, los lisosomas pueden entonces brotar de la cara trans del aparato de Golgi, aunque también pueden formarse a través de otros mecanismos (como la transformación gradual de los endosomas).

    En la Figura 1 se presenta una representación esquemática de los orgánulos de digestión presentes en una célula eucariota típica junto con las vías secretoras. La mayoría de las proteínas secretoras y de membrana implicadas en la digestión celular se sintetizan en la superficie del retículo endoplásmico (RE rugoso) o se traslocan al orgánulo después de producirse en el citoplasma. Además de servir como centro para el procesamiento y la secreción de proteínas, el retículo endoplásmico forma una parte de la envoltura nuclear. Las proteínas recién sintetizadas se clasifican en los sitios de salida del ER (Figura 1) y entran en las vesículas para su tránsito a los compartimentos intermedios (VTC), donde las proteínas se clasifican para su transporte al complejo de Golgi o devueltas al retículo endoplásmico.

    Una vez que llegan a las pilas cisternas del aparato de Golgi, las proteínas se clasifican y transportan a la red trans -Golgi o se envían de regreso a compartimentos anteriores para su reprocesamiento. Dentro de la red trans, las proteínas se clasifican para el tráfico hacia la membrana plasmática, los endosomas o los lisosomas (para su degradación). Las proteínas destinadas a la membrana plasmática también pueden reciclarse a través de los endosomas y enviarse de regreso a la membrana o al aparato de Golgi, así como clasificarse en endosomas tardíos y potencialmente en lisosomas. La transferencia de proteínas a las mitocondrias y peroxisomas en muchos casos probablemente no implica el procesamiento a través de vesículas. Las mitocondrias son fundamentales en la producción de energía (a través de la adenosina trifosfase ATP) y la biosíntesis de lípidos, mientras que los peroxisomas desempeñan un papel en el metabolismo de los lípidos y ayudan a reducir la concentración intracelular de radicales libres.

    Los lisosomas pueden digerir varias variedades diferentes de macromoléculas y llegar a los orgánulos por vías dispares. Como se ilustra en la Figura 1, por ejemplo, muchos organismos unicelulares y ciertas células en organismos multicelulares consumen partículas de alimentos y otros elementos a través de un proceso llamado fagocitosis. Cuando el alimento es engullido por la célula durante este proceso, se forma una vacuola a su alrededor a partir de una invaginación en la membrana plasmática de la célula que se desprende para encerrar completamente el material extraño. Una vez liberada en la célula, la vacuola de alimento puede fusionarse con un lisosoma. La acción de las enzimas hidrolíticas sobre el contenido de la vacuola los digiere, descomponiéndolos en monómeros, como azúcares simples y aminoácidos, que pueden atravesar la membrana lisosomal a través de proteínas de transporte y entrar en el citosol, donde sirven como células. nutrientes.

    Además de proporcionar nutrientes, el proceso fagocítico es importante para algunos tipos de células como modo de defensa. Ciertos componentes del sistema inmunológico de los vertebrados, por ejemplo, utilizan la fagocitosis para combatir infecciones. Específicamente, los macrófagos y neutrófilos, que a menudo se denominan células depuradoras, ingieren activamente bacterias y otros microorganismos que encuentran en el cuerpo. Estos intrusos luego se digieren con la ayuda de lisosomas.

    Un mecanismo alternativo por el que los lisosomas pueden adquirir materiales para la digestión es estrictamente intracelular. El proceso, denominado autofagia, implica la eliminación de orgánulos delimitados por membranas u otros componentes citoplasmáticos mediante la acción de los lisosomas. Esta vía digestiva quizás se ilustra mejor en la situación en la que un lisosoma se fusiona con una mitocondria fracturada. De manera similar a la fagocitosis, las enzimas presentes en el lisosoma desmontan los componentes mitocondriales en monómeros y los productos de degradación de la autofagia se liberan en el citosol.

    El proceso autofágico es a menudo un medio de renovación celular, lo que permite que las macromoléculas dañadas se reciclen en productos que la célula puede utilizar fácilmente. Las células del hígado, donde las mitocondrias tienen una vida media de sólo unos 10 días, son un buen ejemplo de esta función. El examen microscópico de las células del hígado revela la presencia constante de lisosomas que contienen mitocondrias. Además, el retículo endoplásmico liso adicional producido en las células del hígado debido a la exposición a ciertos medicamentos se descompone mediante autofagia cuando se elimina la sustancia química, lo que enfatiza el hecho de que la autofagia es un proceso selectivo.

    Los lisosomas también son importantes por su papel en la muerte programada de ciertas células. Como se discutió anteriormente, si las enzimas de un solo lisosoma se liberan en una célula, hay pocos cambios en el citosol, pero una descarga enzimática masiva de muchos lisosomas puede ser fatal para la célula. A través de la liberación coordinada de enzimas lisosomales, se producen varios cambios importantes en el desarrollo de varios organismos multicelulares. Cuando un renacuajo madura y se convierte en rana, por ejemplo, pierde su cola debido a la destrucción lisosomal de las células contenidas en el apéndice.


    La respiración celular en humanos es un concepto simple con procesos complejos

    Los complejos procesos biológicos y químicos que componen la respiración a nivel celular involucran enzimas, bombas de protones y proteínas que interactúan a nivel molecular de formas muy complicadas. Si bien las entradas de glucosa y oxígeno son sustancias simples, las enzimas y las proteínas no lo son.

    Una descripción general de la glucólisis, el ciclo de Krebs o ácido cítrico y la cadena de transferencia de electrones ayuda a demostrar cómo funciona la respiración celular en un nivel básico, pero el funcionamiento real de estas etapas es mucho más complejo.

    Describir el proceso de respiración celular es más sencillo a nivel conceptual. El cuerpo absorbe nutrientes y oxígeno y distribuye la glucosa en los alimentos y el oxígeno a las células individuales según sea necesario. Las células oxidan las moléculas de glucosa para producir energía química, dióxido de carbono y agua.

    La energía se usa para agregar un tercer grupo fosfato a una molécula de ADP para formar ATP, y el dióxido de carbono se elimina a través de los pulmones. La energía de ATP del tercer enlace fosfato se utiliza para impulsar otras funciones celulares. Así es como la respiración celular forma la base de todas las demás actividades humanas.


    Conocimientos recientes sobre la biología celular de la aterosclerosis

    La aterosclerosis ocurre en el espacio subendotelial (íntima) de arterias de tamaño mediano en regiones de flujo sanguíneo alterado y se desencadena por una interacción entre la disfunción endotelial y la retención de lipoproteínas subendoteliales. Con el tiempo, este proceso estimula una respuesta inflamatoria que no se resuelve y que puede causar destrucción de la íntima, trombosis arterial e isquemia de órganos diana. Los avances recientes destacan importantes procesos aterogénicos biológicos celulares, incluidos los procesos de mecanotransducción e inflamación en las células endoteliales, los orígenes y contribuciones de los macrófagos lesionales y los orígenes y el cambio fenotípico de las células del músculo liso lesionado. Estos avances ilustran cómo el conocimiento mecanicista profundo de la patobiología celular de la aterosclerosis puede conducir a nuevas ideas para la terapia.

    La enfermedad vascular aterosclerótica es la causa subyacente de infarto de miocardio (ataque cardíaco), accidente cerebrovascular, angina inestable (dolor cardíaco isquémico) y muerte cardíaca súbita (Lusis, 2000). En conjunto, estas enfermedades representan la principal causa de muerte en el mundo, y la incidencia sigue aumentando como resultado de la epidemia internacional de obesidad y diabetes tipo 2, que son potentes factores de riesgo de aterosclerosis (Braunwald, 1997 Organización Mundial de la Salud). , 2014).La enfermedad se inicia por la retención subendotelial de apolipoproteína B (apoB), que contiene lipoproteínas (LP) en áreas focales de las arterias, en particular regiones en las que el flujo laminar se ve perturbado por curvas o ramificaciones en las arterias (Williams y Tabas, 1995). Varias modificaciones de los LP retenidos probablemente imitan patrones moleculares asociados a patógenos y / o daños (DAMP) y, por lo tanto, desencadenan una respuesta inflamatoria de bajo grado. Esta respuesta conduce a la activación de las células del músculo liso vascular y endotelial (SMC), al reclutamiento de monocitos y a la acumulación de material celular, extracelular y lipídico en el espacio subendotelial o íntima. Las células incluyen macrófagos derivados de monocitos, otras células inflamatorias, incluidas células T, células B, células dendríticas y mastocitos, y SMC que adquieren características de miofibroblasto. Las lesiones ateroscleróticas se someten con mayor frecuencia a un proceso de resolución parcial caracterizado por la formación de una cicatriz suprayacente o capa fibrosa (Libby, 2008 Falk et al., 2013). Esta capa fibrosa proporciona una barrera "protectora" entre las plaquetas en el torrente sanguíneo y el material protrombótico en la placa. Además, la remodelación exterior de la pared arterial, que da como resultado la preservación del flujo sanguíneo lumenal y la formación de vasos colaterales, ayudan a prevenir la isquemia del órgano terminal. Por tanto, la mayoría de las lesiones ateroscleróticas no provocan enfermedad vascular aguda (Virmani et al., 2002).

    Sin embargo, ciertos tipos de lesiones ateroscleróticas con el tiempo desarrollan características que pueden conducir a enfermedad vascular trombótica aguda. Las características de estas llamadas "placas vulnerables" incluyen una gran área de necrosis en la íntima, llamada núcleo necrótico o lipídico, adelgazamiento de la capa fibrosa y un estado inflamatorio elevado. Estas características pueden conducir a la ruptura de la barrera de capuchón fibroso antes mencionada y, por lo tanto, promover la trombosis lumenal aguda. Si la trombosis es oclusiva, se produce daño en los órganos terminales. La necrosis de la placa se debe a una combinación de eferocitosis defectuosa o aclaramiento de células apoptóticas y necrosis primaria de estas células (Moore y Tabas, 2011). El adelgazamiento de la capa fibrosa probablemente se debe tanto a la síntesis defectuosa de colágeno por las CML de la íntima como a una mayor degradación por las metaloproteinasas de la matriz secretadas por las células inflamatorias. La activación de vías inmunes innatas y adaptativas contribuye a la respuesta inflamatoria (Hansson y Hermansson, 2011), y esto probablemente se amplifica en lesiones avanzadas por el aumento de la producción de DAMP a partir de células necróticas. Además, hay muchas características de resolución defectuosa de la inflamación, que pueden ser causadas por una producción o acción defectuosa de mediadores pro-resolutivos, que son factores lipídicos y proteicos que promueven la reparación y curación después del ataque inflamatorio inicial (Libby et al., 2014) .

    En esta revisión, nos centraremos en cómo tres tipos de células que participan en la aterosclerosis (células endoteliales, macrófagos y SMC de la íntima) contribuyen a la aterogénesis y la formación de placas vulnerables. En lugar de una revisión exhaustiva de cómo estos tres tipos de células contribuyen a la aterosclerosis, enfatizamos los principios generales de la fisiopatología celular y las nuevas áreas de investigación.

    Células endoteliales

    Función, disfunción y aterogénesis de las células endoteliales.

    El revestimiento endotelial del sistema vascular comprende una interfaz dinámica con la sangre y actúa como integrador y transductor de estímulos tanto humorales como mecánicos. El endotelio vascular responde a estos estímulos sintetizando y metabolizando productos que luego actúan de manera autocrina y paracrina para mantener la homeostasis vascular. En este sentido, las alteraciones del fenotipo endotelial a un estado disfuncional constituyen un factor de riesgo patogénico para varias enfermedades vasculares, incluida la aterosclerosis. La aterosclerosis es un proceso espacialmente no aleatorio y temporalmente no lineal que afecta inicialmente a las denominadas áreas propensas a lesiones del árbol arterial. Estas áreas muestran un fenotipo disfuncional endotelial único (función de barrera proinflamatoria, protrombótica, alterada), que se desencadena por el tipo distintivo de fuerzas biomecánicas presentes en estas regiones. Estas áreas prelesionales pero susceptibles también se distinguen por su predisposición a la retención de LP de apoB, que luego exacerba aún más el fenotipo disfuncional endotelial, particularmente después de que los LP se modifican por oxidación y quizás otros procesos (Tabas et al., 2007). Esta combinación amplificadora de disfunción endotelial y retención de apoB LP estimula la entrada de monocitos y provoca su diferenciación en macrófagos, que se cargan con colesterol LP (formación de "células espumosas") debajo de un revestimiento endotelial físicamente intacto pero disfuncional. Los factores adicionales importantes para la activación del endotelio arterial de una manera proaterogénica incluyen citocinas, productos finales de glicosilación avanzada y patrones moleculares posiblemente asociados a patógenos de bacterias o virus. El concepto de que las fuerzas biomecánicas generadas por el flujo sanguíneo pueden actuar como factores de riesgo locales de aterosclerosis proporciona un marco conceptual interesante, que es el tema central de esta sección.

    Un aspecto intrigante de la enfermedad es que las lesiones ateroscleróticas se desarrollan de forma no aleatoria, por lo general alrededor de áreas donde los vasos sanguíneos se ramifican o se curvan. Los modelos físicos y computacionales han determinado que estas regiones susceptibles tienen un esfuerzo cortante promedio en el tiempo bajo, un índice de corte oscilatorio alto y un gradiente temporal y espacial pronunciado en el esfuerzo cortante (flujo ateroprona). Por el contrario, las arterias no ramificadas que están expuestas a un esfuerzo cortante laminar uniforme (flujo ateroprotector) en gran parte no desarrollan lesiones. Ahora está bien documentado que las células endoteliales que recubren las regiones resistentes a la aterosclerosis versus las regiones sensibles de la carótida humana o la aorta de ratón tienen diferencias estructurales, moleculares y funcionales únicas que ayudan a explicar, al menos en parte, sus fenotipos ateroprotectores versus ateroprona (Fig. 1 Gimbrone y García-Cardeña, 2013).

    Endotelio ateroprotector y ateroprona.

    Las células endoteliales de las regiones resistentes a la aterosclerosis muestran una morfología celular elipsoidal y nuclear y una alineación coaxial en la dirección del flujo primario, en contraste con las regiones susceptibles a la aterosclerosis donde este patrón ordenado no está presente y donde las células muestran una morfología cuboidal. Además, se forma una capa gruesa de glucocáliz en el endotelio en regiones resistentes a la aterosclerosis, y la exposición a largo plazo de células endoteliales humanas cultivadas al flujo ateroprotector promueve la expresión en la superficie celular de componentes moleculares clave del glucocáliz endotelial (Koo et al., 2013) . Aunque se desconoce la importancia funcional de la capa de glucocáliz en el contexto de la aterosclerosis, algunos estudios sugieren que una capa de glucocáliz intacta disminuye la extravasación de partículas de LP de baja densidad en el espacio subendotelial (van den Berg et al., 2009). Las células endoteliales en las regiones susceptibles a la aterosclerosis también muestran una función de barrera endotelial deteriorada (McGill et al., 1957) y mayores tasas de renovación celular y senescencia celular en comparación con las células presentes en las regiones resistentes a la aterosclerosis (Gerrity et al., 1977 Hansson et al. , 1985). También expresan marcadores de estrés ER crónico (Civelek et al., 2009), que pueden promover la aterosclerosis al causar apoptosis endotelial (Zeng et al., 2009).

    A nivel molecular, los fenotipos endoteliales ateroprotectores y ateroprona se asocian con distintos patrones de expresión génica y vías de señalización mecanoactivadas. Entre las distinciones más importantes se encuentran la activación de los integradores transcripcionales KLF2 (factor 2 similar a Kruppel) y KLF4 (factor 4 similar a Kruppel) en el endotelio ateroprotector y la activación de la vía NF-κB en el endotelio ateroprona. Curiosamente, estas dos vías parecen desempeñar funciones antagónicas en las células endoteliales (Atkins y Simon, 2013). La expresión de KLF2 y KLF4 es activada por la cascada de señalización MEK5 / ERK5 / MEF2 (Parmar et al., 2006 Ohnesorge et al., 2010 Villarreal et al., 2010). Esta vía de señalización central puede ser modulada por AMP quinasa, SIRT1, proteína quinasa C-ζ, proteasa 2 específica de SUMO, histona desacetilasa 5 y micro-ARN (Abe y Berk, 2014). La importancia de KLF2 para la ateroprotección in vivo se documentó mostrando que Klf2 +/− Apoe - / - los ratones exhiben un aumento del 31-37% en el área de la lesión aterosclerótica en comparación con el control de la camada Apoe - / - ratones (Atkins et al., 2008). No obstante, queda por definir la contribución de la expresión de KLF2 endotelial a este fenotipo. De interés, KLF2 en otros tipos de células relevantes para la aterosclerosis, incluidos los monocitos (Das et al., 2006), células T (Bu et al., 2010 Takada et al., 2011 Pabbisetty et al., 2014) y células dendríticas ( Fang et al., 2013) mantiene un estado antiinflamatorio y, en el caso de las células mieloides, es ateroprotector (Lingrel et al., 2012). El papel del KLF4 endotelial en la aterosclerosis es más claro: un trabajo reciente que utiliza enfoques de pérdida de función y ganancia de función específicos del endotelio en Apoe - / - ratones sugiere que el KLF4 endotelial es ateroprotector (Zhou et al., 2012).

    Un estudio seminal demostró un papel crítico para la vía de señalización endotelial NF-κB en la aterogénesis temprana que mostró su activación en regiones de la aorta de ratón susceptibles a la aterosclerosis prelesional (Hajra et al., 2000). El flujo de ateroprona activa la vía NF-κB en las células endoteliales (Dai et al., 2004 Won et al., 2007), lo que conduce a la expresión de receptores de superficie celular proaterogénicos, incluidos VCAM-1 y el receptor 2 tipo Toll (Mullick et al. ., 2008). Además, el endotelio ateroprona produce varias citocinas y quimiocinas proinflamatorias, proteínas de la matriz extracelular, factores de crecimiento y microARN (Thomas et al., 2009 Feaver et al., 2010 Marin et al., 2013 Zhou et al., 2014a Kumar et al., 2014), que pueden actuar como factores autocrinos o paracrinos para fomentar un entorno proaterogénico local.

    El flujo perturbado también modula los patrones globales de metilación del ADN a través de alteraciones en la actividad de la ADN metiltransferasa, en particular DNMT1 (Dunn et al., 2014 Zhou et al., 2014b). Más específicamente, el flujo alterado aumenta la metilación del promotor proximal de KLF4, inhibiendo así KLF4 transcripción en regiones susceptibles de aterosclerosis (Jiang et al., 2014). Estas observaciones sugieren que, durante el desarrollo del sistema vascular, la exposición inicial de las células endoteliales al flujo ateroprotector o ateroprona puede "marcar" su ADN, dando lugar a paisajes epigenéticos endoteliales únicos dependientes del flujo. El flujo de ateroprona también puede afectar el empalme del ARNm. Por ejemplo, el flujo alterado suprime un interruptor "protector" en el empalme de los exones EIIIA y EIIIB del gen de la fibronectina (Murphy y Hynes, 2014).

    Mecanotransducción endotelial.

    La capacidad que muestran las células endoteliales para detectar y discriminar distintos patrones de flujo plantea la cuestión biológica celular fundamental de cómo estas células perciben las fuerzas mecánicas. Aunque la verdadera naturaleza de los sistemas de mecanosensibilidad y mecanotransducción en las células endoteliales sigue estando poco caracterizada, en los últimos años se han presentado varias hipótesis plausibles y prometedoras respaldadas por datos experimentales (Conway y Schwartz, 2013). Aquí, destacaremos algunos desarrollos recientes en esta área con un enfoque en los sensores proximales de la superficie celular.

    Trabajos anteriores habían demostrado un papel mecanotransductor para PECAM-1, en el complejo con VE-cadherina y VEGFR2, en las uniones de células endoteliales, lo que conduce a cambios posteriores en la activación de NF-κB y la alineación celular. Estudios recientes han llevado a una comprensión más profunda del mecanismo molecular. En particular, un factor de intercambio de GTP dependiente del flujo llamado TIAM1 vincula la mecanotransducción de PECAM-1 con la activación focal de la pequeña GTPasa Rac1 en la región de flujo descendente de la célula (Liu et al., 2013). La activación de Rac1 luego desencadena la vía NF-kB, así como la producción de especies reactivas de oxígeno.

    Se ha documentado un papel del S1P1 acoplado a proteína G (receptor S1P-1) en la mecanotransducción endotelial (Jung et al., 2012). Se demostró que la expresión de S1P1 es importante para la alineación direccional mediada por flujo en células endoteliales cultivadas y para la alineación característica del endotelio de la aorta descendente del ratón. Usando inducible específico de células endoteliales S1p1 - / - ratones, este estudio también demostró que un sitio de fosforilación de activación de la sintasa de óxido nítrico endotelial está disminuido en la vasculatura retiniana de estos ratones en comparación con los controles de compañeros de camada de tipo salvaje.

    Otro mecanosensor de interés es Piezo1, un mediador de la corriente iónica evocada por el esfuerzo cortante y la entrada de calcio en las células endoteliales (Li et al., 2014). Se demostró que el influjo de calcio mediado por piezo1 es importante para un aumento de la actividad de la calpaína y la posterior reordenación de las adherencias focales. Como tal, las células endoteliales aisladas de Piezo1 - / - los ratones no lograron alinearse en la dirección del flujo cuando se expusieron a un flujo ateroprotector. Además, las células endoteliales en arterias cerebrales intactas de Piezo1 - / - los ratones mostraron el mismo defecto de alineación. Un segundo estudio también documentó un papel de Piezo1 en la alineación de células endoteliales utilizando un enfoque de ARNip en células endoteliales humanas expuestas a flujo ateroprotector (Ranade et al., 2014).

    Finalmente, se demostró recientemente que el sindecano 4, que es un proteoglicano de sulfato de heparán transmembrana, también es necesario para la alineación de las células endoteliales en células endoteliales cultivadas expuestas a la tensión de cizallamiento laminar y en la aorta torácica de ratón (Baeyens et al., 2014). Cuando los ratones con deficiencia de syndecan 4 se colocaron en un trasfondo genético de colesterol elevado y se alimentaron con una dieta alta en grasas, es decir, para promover la aterosclerosis, mostraron un aumento en la formación de lesiones ateroscleróticas en comparación con ratones similares con expresión normal de syndecan 4.

    Los desafíos futuros en esta área incluyen comprender cómo los diversos mecanosensores documentados se integran a nivel celular y molecular y cómo afectan los procesos específicos de las células endoteliales. Estos esfuerzos deberían conducir en última instancia a una mejor comprensión de la función de las vías mecanoactivadas endoteliales en fisiología, su desregulación en la aterogénesis y su potencial como dianas terapéuticas para la prevención y el tratamiento de la enfermedad vascular aterosclerótica.

    Macrófagos

    Orígenes de los macrófagos lesionales.

    La entrada de monocitos derivados de la médula ósea inducida por quimiocinas se desencadena por la activación endotelial en las lesiones nacientes, es decir, iniciada por la retención de LP y las alteraciones de las células endoteliales. En ciertos entornos, los monocitos primero siembran el bazo, donde se someten a rondas adicionales de proliferación y activación antes de volver a entrar en el torrente sanguíneo y dirigirse a las lesiones ateroscleróticas (Dutta et al., 2012). Los monocitos que entran más fácilmente en el desarrollo y progresión de las lesiones ateroscleróticas en ratones son los monocitos Ly6 hi, que es el subconjunto que participa en la respuesta inflamatoria. Sin embargo, la aterosclerosis se inhibe al máximo solo cuando se bloquea la entrada de los monocitos Ly6 hi y Ly6 lo (Tacke et al., 2007), lo que sugiere un cuadro más complejo. Además, la naturaleza y las funciones de las subpoblaciones de monocitos en los seres humanos difieren de las de los ratones, y se desconoce el papel de las subpoblaciones de monocitos humanos en la aterosclerosis.

    Hasta hace poco, se suponía en general que cada macrófago de lesión se originaba a partir de un monocito a pesar de los indicios en la literatura de que los macrófagos en las lesiones ateroscleróticas humanas y animales experimentan proliferación. Trabajos recientes han proporcionado evidencia más convincente de que la proliferación de macrófagos puede ser un proceso cuantitativamente importante en la acumulación de macrófagos en lesiones avanzadas, al menos en modelos murinos de aterosclerosis (Robbins et al., 2013). Trabajos in vitro previos habían demostrado que la activación de los receptores captadores de tipo A en los macrófagos puede promover la proliferación de macrófagos, quizás activando una vía de fosfatidilinositol-3-quinasa (Sakai et al., 2000), pero la relevancia de este mecanismo in vivo sigue sin conocerse. mostrado.

    Funciones de los macrófagos en la aterosclerosis temprana.

    Los macrófagos derivados de monocitos son impulsores clave del proceso aterogénico (Fig. 2). Los procesos que promueven la proliferación de células madre hematopoyéticas derivadas de la médula ósea, incluida la acumulación de colesterol causada por la salida de colesterol defectuosa, aumentan los monocitos circulantes y promueven la aterogénesis (Murphy et al., 2014). De hecho, existe una correlación significativa e independiente entre el recuento de monocitos sanguíneos y la enfermedad vascular aterosclerótica en humanos. Los macrófagos lesionales encuentran e internalizan LP retenidos subendotelialmente, que pueden ser nativos o modificados por oxidación, agregación y otros procesos. Los estudios in vitro sugieren que los LP se pueden internalizar mediante una combinación de fagocitosis de LP agregados, captación de LP modificada mediada por receptores depuradores y pinocitosis en fase fluida de LP nativos. En la vía tradicional, los LP internalizados se administran a los endosomas y lisosomas tardíos, donde varios lípidos y proteínas LP son degradados por las hidrolasas lisosomales. Sin embargo, estudios recientes que examinan la interacción de macrófagos cultivados con LP agregados unidos a la matriz, que pueden ser particularmente relevantes para la aterosclerosis, plantean la posibilidad de que la hidrólisis de LP también pueda ocurrir en compartimentos extracelulares ácidos sellados que reciben hidrolasas a través de exocitosis lisosomal (Haka et al., 2009).

    La activación de vías inflamatorias en macrófagos lesionados es un proceso proaterogénico crítico. En particular, ciertas subpoblaciones de macrófagos lesionados adquieren un fenotipo inflamatorio similar a M1, que activa aún más el endotelio y conduce a rondas adicionales de reclutamiento de monocitos (Peled y Fisher, 2014). Los mecanismos exactos de activación de los macrófagos en las lesiones aún no se han explorado por completo, pero los LP modificados y otras moléculas lesionales pueden activar receptores implicados en la señalización inflamatoria, como los receptores de tipo toll y los receptores de tipo dominio de oligomerización de unión a nucleótidos. Además, el colesterol LP puede acumularse en la membrana plasmática, donde mejora la señalización del receptor inflamatorio al alterar las propiedades de la membrana (Fessler y Parks, 2011 Westerterp et al., 2014). El estrés oxidativo inducido por LP modificados, oxiesteroles y otros factores de lesión también pueden activar vías inflamatorias (Glass y Witztum, 2001). Por ejemplo, el estrés oxidativo mitocondrial se produce en la aterosclerosis tanto humana como animal y puede ser inducido en macrófagos cultivados por LP y esteroles oxidados. El estado oxidativo mitocondrial mejora la activación de NF-κB, lo que conduce a la inducción de la quimiocina monocítica MCP-1 y al reclutamiento adicional de monocitos (Wang et al., 2014).

    Además, existe una amplia evidencia de activación del inflamasoma en las lesiones ateroscleróticas, y es probable que la IL-1β desempeñe un papel importante en la aterogénesis temprana (Lu y Kakkar, 2014).Con base en estudios in vitro y observaciones in vivo, una de las principales hipótesis postula que los microcristales de colesterol derivados de la ingestión celular de LP retenidos activan la vía del inflamasoma (Duewell et al., 2010). Sin embargo, no está claro si la cristalización del colesterol sería lo suficientemente robusta a la temperatura corporal para activar la vía del inflamasoma, por lo que se están explorando otros mecanismos. Por ejemplo, la activación de CD36 por LP modificados promueve la conversión de moléculas solubles citoplasmáticas, como β-amiloide, en estímulos activadores del inflamasoma (Sheedy et al., 2013). Además, las moléculas de ADN mitocondrial oxidadas resultantes del estrés oxidativo mitocondrial pueden activar el inflamasoma (Zhou et al., 2011).

    El efecto proaterogénico neto de los macrófagos lesionados se concibe mejor como una inclinación de un delicado equilibrio entre las respuestas inflamatorias y pro-resolutivas (Tabas, 2010). Por ejemplo, la consecuencia proinflamatoria del exceso de colesterol de la membrana plasmática se compensa con la salida de colesterol mediada en gran parte por los transportadores ABCA1 y ABCG1. Además, cuando los macrófagos internalizan los LP aterogénicos, hay una acumulación del desmosterol intermedio del colesterol, que desencadena una respuesta antiinflamatoria mediada por el receptor X del hígado (Spann et al., 2012). Otro ejemplo es el equilibrio entre la síntesis de leucotrieno B proinflamatorio (y proaterogénico)4 y proresolución de la lipoxina A4 en macrófagos, que está regulada por la localización subcelular de la enzima 5-lipoxigenasa y por mediadores de la resolución de la inflamación (Fredman et al., 2014). Además, los procesos inflamatorios pueden inducir vías de señalización compensatorias pro-resolución. Por ejemplo, cuando la vía NF-κB está genéticamente bloqueada en macrófagos en personas alimentadas con grasas Ldlr - / - En ratones, el desarrollo temprano de la lesión se acelera en realidad, lo que puede estar ligado a la inhibición de una respuesta compensatoria de IL-10 (Kanters et al., 2003). La implicación de este concepto de equilibrio es que puede ser muy difícil prevenir la aterosclerosis simplemente bloqueando una vía inflamatoria específica (Tabas y Glass, 2013).

    Funciones de los macrófagos en la formación de placas vulnerables.

    El subtipo de lesiones ateroscleróticas que causan episodios vasculares aterotrombóticos agudos se caracteriza por grandes áreas de necrosis, inflamación que no se resuelve y adelgazamiento de la capa fibrosa subendotelial. La necrosis de la placa se debe en gran parte a la combinación de apoptosis de macrófagos lesionales y eferocitosis defectuosa, que conduce a necrosis postapoptótica, pérdida de señalización antiinflamatoria mediada por eferocitosis y generación de DAMP proinflamatorios. La necrosis primaria mediada por RIP3 también puede contribuir a la necrosis de placa (Lin et al., 2013). Es probable que los macrófagos contribuyan al adelgazamiento de la capa fibrosa por la secreción de metaloproteinasas de la matriz (Libby, 2013), aunque esto ha sido difícil de probar in vivo porque los modelos de aterosclerosis en ratones no imitan el tipo de ruptura de placa que ocurre en humanos (Fig.2) .

    La apoptosis avanzada de macrófagos de lesiones probablemente sea inducida por una variedad de factores. Los ejemplos incluyen LP oxidados, fosfolípidos oxidados y acumulación excesiva de colesterol derivado de LP en el ER. Además, en vista de la importancia de la obesidad y la diabetes tipo 2 como uno de los principales impulsores de la enfermedad de las arterias coronarias, los factores de riesgo sistémicos asociados con la resistencia a la insulina, así como los efectos directos de la señalización defectuosa de la insulina en los macrófagos, pueden promover la muerte celular de los macrófagos (Bornfeldt y Tabas, 2011). Un proceso común asociado con una variedad de factores que inducen la muerte en lesiones avanzadas es la activación de una respuesta proteica desplegada prolongada, que puede desencadenar varias vías apoptóticas (Tabas y Ron, 2011). Los estudios in vivo en ratones han indicado un papel causal directo de la proteína homóloga C / EB efectora ER (CHOP) en la apoptosis lesional (Thorp et al., 2009), y existe una correlación muy fuerte entre la expresión de CHOP, apoptosis, y el grado de vulnerabilidad de la placa en las arterias coronarias y carótidas humanas (Myoishi et al., 2007 Dorweiler et al., 2014). CHOP induce una variedad de vías apoptóticas, pero una que puede ser particularmente relevante para los macrófagos con lesiones avanzadas implica la activación del canal de liberación de calcio ER del receptor de inositol-3-fosfato (Li et al., 2009). El aumento resultante en el calcio citosólico activa CaMKII (proteinasa II dependiente de calcio / calmodulina), que, a través de la señalización descendente, activa las vías de apoptosis tanto del receptor de muerte como mitocondrial (Timmins et al., 2009). También se ha demostrado que CHOP disminuye la expresión de la proteína de supervivencia celular Bcl-2, y la deficiencia de Bcl-2 promueve la muerte avanzada de los macrófagos de las lesiones y la necrosis de la placa.

    La eferocitosis de macrófagos se vuelve defectuosa en lesiones avanzadas tanto de humanos como de animales (Schrijvers et al., 2005 Tabas, 2005). La eferocitosis se lleva a cabo mediante la interacción de motivos de reconocimiento de células apoptóticas, receptores de macrófagos y moléculas que unen estos dos componentes (Hochreiter-Hufford y Ravichandran, 2013). Se ha demostrado que varias de estas moléculas median la eferocitosis en lesiones ateroscleróticas y, por lo tanto, la eferocitosis defectuosa y la posterior necrosis de placa podrían desarrollarse como consecuencia de la expresión o función comprometidas de estas moléculas (Thorp et al., 2011a). Como un posible ejemplo, un receptor de macrófagos llamado MerTK, que es funcionalmente importante en la eferocitosis lesional, sufre una reacción de escisión mediada por proteasa ADAM17 (Sather et al., 2007 Thorp et al., 2011b). La escisión de MerTK destruye el receptor y crea una porción extracelular de larga duración, llamada Mer soluble, que actúa como un inhibidor competidor de la captación de células apoptóticas secuestrando las moléculas puente de eferocitosis. La escisión de MerTK se desencadena por la inflamación, lo que la convierte en un contribuyente plausible a la eferocitosis defectuosa en la aterosclerosis avanzada. De hecho, existe evidencia de escisión de MerTK en placas humanas avanzadas, particularmente en la necrosis de placa (Garbin et al., 2013). Esta hipótesis y otras alternativas relacionadas con otras moléculas de eferocitosis esperan validación in vivo.

    Gran parte del comportamiento desadaptativo de los macrófagos en la aterosclerosis avanzada, incluido su estado inflamatorio persistente, la afluencia continua de monocitos y la eferocitosis defectuosa, puede explicarse sobre la base de la resolución defectuosa de la inflamación. En la defensa fisiológica del huésped y la respuesta a la lesión, la fase inflamatoria desencadena directamente una fase de resolución que promueve la reparación del daño tisular colateral y el retorno a la homeostasis (Nathan y Ding, 2010). La resolución está mediada por proteínas, como IL-10, TGF-β y anexina A1, y por pequeños lípidos derivados del ácido araquidónico y ácidos grasos omega-3, como lipoxinas, resolvinas, proteinas y maresinas (Buckley et al. , 2014). Aunque la persistencia y amplificación del principal estímulo inflamatorio en la aterosclerosis (LP subendoteliales retenidos) explica en gran medida la resolución defectuosa, también es posible que también se produzca una expresión defectuosa de los mediadores pro resolución y / o sus receptores. Además, este paradigma proporciona una oportunidad terapéutica potencialmente única para inhibir la progresión avanzada de la placa, porque los mediadores pro-resolutivos, a diferencia de los inhibidores directos de citocinas o quimiocinas inflamatorias, tienen menos probabilidades de comprometer la defensa del huésped. Dos estudios recientes demostraron la promesa potencial de la terapia pro-resolutiva para la aterosclerosis utilizando modelos de aterosclerosis en ratones (Drechsler et al., 2015 Fredman et al., 2015).

    Orígenes y destinos de las CML vasculares en la aterosclerosis.

    La acumulación de LP, la activación endotelial y las respuestas inflamatorias en el desarrollo de lesiones ateroscleróticas dan como resultado la "activación" o el "cambio fenotípico" de las CML. Durante este proceso, las CML en reposo y totalmente contráctiles regulan negativamente la expresión de genes marcadores de diferenciación, como los que codifican la α-actina del músculo liso (Acta2) y cadena pesada de miosina del músculo liso (Myh11). Como consecuencia, las CML experimentan proliferación y migración celular, y aumentan su producción de matriz extracelular, proteoglicanos y otras proteínas que se cree que son beneficiosas para la remodelación de vasos hacia el exterior y la estabilización de la placa (Alexander y Owens, 2012). De hecho, el dogma actual es que las lesiones que son más vulnerables a la rotura de la placa y los eventos trombóticos agudos asociados tienen una fracción reducida de SMC en relación con los macrófagos cargados de lípidos inflamatorios, particularmente en la vecindad de la placa fibrosa. Sin embargo, existe una ambigüedad considerable en cuanto a qué células en las lesiones ateroscleróticas son derivadas de SMC versus derivadas de macrófagos, en gran parte debido a la falta de estudios de rastreo de linaje definitivos y rigurosos.

    Algunos estudios pueden ilustrar los esfuerzos iniciales en esta área crítica. Por ejemplo, rastreo de linaje SMC en atheroprone Apoe - / - ratones (Wamhoff et al., 2004 Gomez et al., 2013) revelaron que en lesiones avanzadas, las CML de la íntima carecían de expresión detectable de α-actina del músculo liso (Acta2), cadena pesada de miosina del músculo liso (Myh11) y SM22α / transgelina (Tagln), que son los marcadores utilizados tradicionalmente para identificar las CML lesionales. Además, se informó que la carga de colesterol de las SMC cultivadas regula a la baja los genes marcadores de las SMC e induce marcadores de macrófagos, incluidos CD68 y Mac2 (Rong et al., 2003). Este fenómeno también parece ocurrir en lesiones ateroscleróticas: estudios con ratones de rastreo del linaje SM22α ERT2 Cre-LacZ en el Apoe - / - Los antecedentes mostraron que las células derivadas de SMC en lesiones avanzadas expresaban Mac2 y CD68, aunque la muy baja eficiencia de etiquetado en estos estudios (11%) impide evaluar las contribuciones generales de estas células dentro de las lesiones (Feil et al., 2014). Además, no está claro qué función tienen estas células en la patogenia general de la lesión o si están presentes dentro de las lesiones ateroscleróticas humanas. Es importante destacar que lo contrario también es cierto: los macrófagos, o al menos las células derivadas de hematopoyéticos, pueden expresar marcadores de SMC, incluida la α-actina de músculo liso y SM22α. Por ejemplo, el tratamiento de macrófagos cultivados con TGF-β o trombina da como resultado la expresión de marcadores SMC en estas células, y los estudios de rastreo de linajes han demostrado que las células derivadas de hematopoyéticos expresan marcadores de etapa temprana pero no tardía de SMC en Apoe - / - lesiones (Stewart et al., 2009 Martin et al., 2009 Iwata et al., 2010). Los últimos estudios son parcialmente consistentes con los estudios de rastreo de linajes que informan que prácticamente todas las células positivas para marcadores de SMC en lesiones de Apoe - / - los ratones son de origen SMC local (Bentzon et al., 2006). Finalmente, los estudios de rastreo del linaje del cromosoma Y en humanos que se han sometido a un trasplante de médula ósea de género cruzado han demostrado que ≥10% de las células positivas para α-actina del músculo liso en lesiones avanzadas de la arteria coronaria son de origen hematopoyético y no de SMC (Caplice et al. , 2003).

    En conjunto, los resultados de estos diversos estudios apoyan las siguientes conclusiones: (a) es muy probable, de hecho seguro, que las CML y los macrófagos en las lesiones ateroscleróticas se hayan identificado erróneamente en la mayoría de los estudios previos en el campo (b) células positivas para marcadores de CML en las lesiones pueden derivarse de múltiples tipos de células distintas de las CML (c) la mayoría de las células derivadas de CML en las lesiones no se han identificado en estudios previos como resultado de la pérdida de expresión de marcadores de CML y (d) células positivas a marcadores de macrófagos en las lesiones pueden no ser macrófagos o incluso de origen hematopoyético (fig. 3).

    Importancia funcional y mecanismos del cambio fenotípico de SMC.

    En el análisis final, la cuestión más crítica es cómo el conocimiento del origen y las características fenotípicas de las células lesionales nos ayuda a comprender la patogénesis de la progresión de la lesión y a formular nuevas ideas para terapias basadas en células. Como ejemplo, podemos considerar un estudio que muestra que el 50% de las células espumosas en las lesiones avanzadas de las arterias coronarias humanas expresan α-actina del músculo liso (Allahverdian et al., 2014). Sin embargo, la mayoría de estas células también expresaron el marcador de macrófagos CD68 y, por lo tanto, su origen es incierto, particularmente cuando se considera que se puede inducir a las células de origen mieloide a expresar α-actina de músculo liso. Lo más importante es que la expresión del exportador de colesterol ABCA1 (transportador de casete de unión a ATP A1) se redujo en las células espumosas α-actina + del músculo liso en comparación con las células α-actina-CD68 + del músculo liso, lo que sugiere que la subpoblación anterior de células espumosas podría exhibir alteración del transporte inverso de colesterol y, por tanto, contribuye a la carga de colesterol en placa y la inflamación asociada. De acuerdo con esta idea, un estudio reciente demostró que aunque las CML cultivadas cargadas con colesterol muestran una expresión disminuida de los marcadores de CML y expresan algunos marcadores de los macrófagos, su transcriptoma general indica que es probable que muestren funciones de macrófagos deterioradas, incluidas la fagocitosis y la eferocitosis (Vengrenyuk et al. , 2015).

    El origen de las células vasculares también puede ser importante para comprender las consecuencias específicas de las células de las vías de señalización comunes. Por ejemplo, como se revisó en la sección Células endoteliales, los estudios de knockout condicionales sugieren que KLF4 es ateroprotector en células endoteliales y macrófagos (Sharma et al., 2012). En las SMC, sin embargo, los resultados de los experimentos de lesión vascular (Yoshida et al., 2008) predicen que KLF4 puede tener efectos perjudiciales al reducir el contenido de SMC y, por lo tanto, disminuir la estabilidad de la placa. Se necesitará la deleción de KLF4 específica de SMC en el contexto de la aterosclerosis para probar esta predicción. En este sentido, es interesante notar que se requiere KLF4 para el cambio fenotípico de SMC cultivadas en respuesta al tratamiento con PDGF-BB o fosfolípidos oxidados (Gomez y Owens, 2012). Como otro ejemplo, mientras que la señalización de IL-1β en células similares a los macrófagos es casi con certeza proaterogénica, en las SMC vasculares puede promover la estabilidad de la placa (Alexander et al., 2012).

    En términos de identificar nuevas dianas terapéuticas basadas en células, estos ejemplos de cómo los diferentes tipos de células responden de manera diferente a las señales ambientales presentes dentro de las lesiones resaltan la importancia de definir los orígenes celulares de las células lesionadas y comprender qué controla sus transiciones fenotípicas. En el caso de las CML, este conocimiento será fundamental si deseamos promover la estabilización de la placa. Con respecto a la regulación del cambio fenotípico, la carga de colesterol de las CML cultivadas induce el cambio fenotípico a un estado similar al de los macrófagos, pero aún está por verse si este es un factor clave que vincula la hipercolesterolemia y la retención de LP con la progresión de la aterosclerosis. También hay una amplia evidencia que muestra que diversas citocinas y factores de crecimiento pueden inducir cambios fenotípicos en SMC cultivadas, incluidos PDGF-BB / DD, IL-1β, TNF, fosfolípidos oxidados, FGF básico y SDF-1α. Sin embargo, estas observaciones deben validarse in vivo mediante estudios que combinen un seguimiento riguroso del linaje de SMC con deleciones condicionales específicas de SMC de la vía de regulación candidata de interés.

    Conclusión

    En enfermedades con eventos iniciadores bien definidos, la estrategia más exitosa es evitar que ocurran estos eventos o reducirlos de la manera más rápida y eficiente posible después de que ocurran. Para la enfermedad aterosclerótica, este principio se traduce en los objetivos de revertir la disfunción endotelial en sitios aterosusceptibles y reducir los LP de apoB tan pronto y de manera sólida como sea seguro. El fundamento de este enfoque dual es que la interacción entre la retención de apoB LP y la disfunción endotelial inicia y luego mantiene la respuesta inflamatoria no adaptativa y no resolutiva que finalmente conduce a la enfermedad clínica aterotrombótica. En teoría, esta interacción podría romperse con una reducción temprana, robusta y segura de apoB LP. Sin embargo, existe cierta variabilidad en la respuesta a los fármacos que reducen la apoB en términos de umbral de eficacia y seguridad, y es probable que este también sea el caso de los fármacos más nuevos. Además, la población en riesgo es extremadamente grande y continúa creciendo en respuesta a la epidemia de obesidad y enfermedades metabólicas. Por lo tanto, las terapias más exitosas combinarán la terapia de disminución de LP de apoB con enfoques complementarios que se dirigen a la disfunción endotelial y otras respuestas celulares patogénicas a estos LP.

    El conocimiento profundo de la biología endotelial será la clave para resolver el misterio de cómo los LP de apoB atraviesan el endotelio y cómo se puede prevenir este proceso, así como el proceso físico de retención de LP después de la entrada. La naturaleza focal de la aterosclerosis, que probablemente sea causada por alteraciones focales del flujo sanguíneo, habla de la necesidad de comprender completamente la biología de la mecanotransducción de las células endoteliales para lograr este objetivo. En términos de las respuestas celulares después de la retención de LP, la cuestión clave es dilucidar cómo los LP desencadenan una respuesta inflamatoria que no se resuelve en los diversos tipos de células lesionadas. Para lograr este objetivo, será importante comprender completamente la interacción entre los eventos que ocurren en el espacio subendotelial per se y los que se “comunican” a este espacio desde la circulación a través de la mecanotransducción de las células endoteliales. En última instancia, son las células inflamatorias de las lesiones las que desencadenan el tipo de cambios en la placa que conducen a la enfermedad cardiovascular. En ese sentido, la noción más antigua de que los macrófagos derivados de monocitos son los culpables y que las CML derivadas de los medios son protectores debe reevaluarse en vista de los estudios de rastreo de linajes que plantean preguntas sobre la identificación de estas células dentro de las lesiones (Fig.3). La integración de este nuevo conocimiento con los mecanismos más tradicionales de inmunidad innata y adaptativa será clave para lograr el objetivo final de suprimir la inflamación de la placa de una manera que no comprometa las defensas del huésped. Para estos nuevos esfuerzos, será esencial comprender mejor la biología celular de la aterosclerosis.



Comentarios:

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